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浙江大學計劍、王幽香團隊 ACS Nano：通過級聯觸發一氧化氮釋放和類芬頓反應實現增強的經皮化學動力學療法

2023-08-27 來源：高分子科技

化學動力療法（Chemodynamic therapy,CDT）是一種極具前景的新型腫瘤治療方法。這種療法利用芬頓（類芬頓）反應將腫瘤中的雙氧水（H₂O₂）轉化為高毒性的羥基自由基（?OH）用于特異性殺死腫瘤細胞。然而，腫瘤內芬頓（類芬頓）反應的有效性受到了H₂O₂水平不足和還原型谷胱甘肽（GSH）大量存在的限制，這也是基于芬頓（類芬頓）反應CDT低效的兩大重要原因。因此，迫切需要能夠突破這些限制的策略來實現CDT的高效應用。

近期，浙江大學高分子系計劍、王幽香團隊報道了一種胞內pH激活的級聯響應性藥物載體P-NO-CA@Fe，用于實現肉桂醛（CA）和一氧化氮（NO）增強的CDT。該團隊利用可溶解微針（Microneedle，MN）透皮遞送該藥物探索了其在惡性黑色素瘤治療上的應用（圖1）。

圖1. 微針貼片透皮遞送P-NO-CA@Fe藥物載體用于黑色素瘤治療的級聯策略示意圖。

級聯響應性藥物P-NO-CA@Fe基于聚酰胺胺（PAMAM）樹枝狀聚合物進行制備，其表面鍵接了H₂O₂增強劑CA和NO供體精氨酸（Arg），同時利用配位作用負載了類芬頓反應催化劑鐵離子。藥物被癌細胞內化后，CA和鐵離子能夠響應胞內酸性環境釋放。釋放的CA隨后增強了內源性H₂O₂的產生，并氧化Arg生成具有GSH消耗能力的NO。這一系列反應為鐵離子最大限度地發揮CDT的毒性從而放大細胞內氧化應激創造了有利條件。材料表征結果表明，前藥復合物成功通過合成和配位作用進行制備。體外模擬釋放實驗驗證了CA，鐵離子的酸響應釋放，以及NO的H₂O₂響應釋放（圖2）。

圖2. P-NO-CA@Fe藥物載體的制備和表征。

體外細胞實驗結果表明，P-NO-CA@Fe藥物載體能夠高效地在細胞內釋放NO消耗GSH，并觸發?OH的生成。這極大地增強了細胞內的氧化應激，抑制了谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的表達，從而通過誘導細胞凋亡和鐵死亡的方式實現對腫瘤細胞的高效殺滅（圖3和圖4）。

圖3. P-NO-CA@Fe藥物載體在細胞內觸發NO釋放和?OH生成，導致氧化應激的放大。

圖4. P-NO-CA@Fe藥物載體介導的細胞毒性、細胞凋亡以及細胞鐵死亡。

這些P-NO-CA@Fe藥物載體進一步被封裝至水溶性的聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）基質中用于制備成微針貼片。所制備的貼片為10*10的微針陣列，針體為圓錐形，其高度和間距都為1000 μm，底邊直徑為450 μm。通過觀察熒光標記的前藥復合物和元素分析發現，前藥復合物均一地分布在針體內。力學壓縮實驗表明微針具有足夠的強度刺入皮膚，這在組織學分析中得到進一步驗證。在作用5分鐘后，超過80%的藥物能夠被遞送至體內（圖5）。

圖5. 負載P-NO-CA@Fe藥物載體的微針的表征

體內動物實驗表明，負載P-NO-CA@Fe MNs能夠有效抑制A375黑色素瘤荷瘤小鼠的腫瘤生長，驗證了其通過細胞凋亡和鐵死亡抑制腫瘤生長的路徑（圖6）。

圖6. 體內腫瘤治療效果以及機制驗證。

以上研究成果以“Enhanced Transcutaneous Chemodynamic Therapy for Melanoma Treatment through Cascaded Fenton-like Reactions and Nitric Oxide Delivery”為題發表于《ACS Nano》。浙江大學博士生余偉江、博士后賈凡博士為文章的共同第一作者，浙江大學計劍教授、王幽香副教授為本文的共同通訊作者。該研究得到國家重點研發計劃，國家自然科學基金，浙江省自然科學基金的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02964

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（責任編輯：xu）

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