化學動力療法的原理是將腫瘤細胞內源性過氧化氫(H2O2)轉變為高毒性的羥基自由基(·OH),進而破壞DNA抑制細胞增殖,然而腫瘤內源性H2O2含量有限不能提供足量的·OH。目前報道的大部分H2O2調節策略依賴于胞內氧氣,仍然受到腫瘤低氧微環境中的限制。因此,開發高效的H2O2調節策略是改善化動力治療效果的關鍵。
成都醫學院趙龍/邵繼春課題組在前期實驗中驗證了胡桃醌(5-羥基-1,4-萘醌, JUG)可在腫瘤細胞內通過電子還原級聯反應升高H2O2水平。基于此結果,該課題組設計開發了一種實現過氧化氫自調節的仿生納米復合物:以鐵基金屬有機框架(MIL101)為載體攜載JUG制備JMIL101納米粒子,并在其表面包覆前列腺癌細胞膜獲得JMIL101@CM仿生納米粒子。如圖1所示,該仿生納米粒子對前列腺癌細胞具有同源靶向能力,并在腫瘤細胞酸性環境中崩解釋放JUG和Fe3+。JUG不僅可抑制肽基脯氨酰順反異構酶1(Pin1)的活性引起細胞凋亡,還可通過藥物級聯反應升高胞內H2O2含量,并在Fe3+的介導下轉變為?OH進一步加速細胞凋亡,以增強化動力治療抗腫瘤效果。體內外研究結果表明,該仿生納米粒子對前列腺癌細胞的抑制作用明顯優于自由藥物,該研究為開發藥物/化動力協同治療開辟了一條新途徑。
圖2 (A) JUG增強化動力治療效果示意圖;流式細胞術分析(B)不同濃度的JUG和(C)不同劑型處理后細胞內H2O2的產生;(D) DCFH-DA染色的PC-3細胞經不同處理后的熒光圖像和流式細胞儀分析;(E)PC-3細胞經不同處理后的細胞活力,以游離JUG為對照 (n=5)。(F)用Annexin V-FITC和PI染色的PC-3細胞經不同處理后進行流式細胞術分析,并以未處理的細胞為對照。
圖3 (A)小鼠靜脈注射JMIL101和JMIL101@CM(n=3)的血液藥物含量;(B)靜脈注射Cy5.5標記的JMIL101和JMIL101@CM不同時間后的PC-3荷瘤小鼠的體內圖像;(C)注射后24 h主要器官和腫瘤的體外熒光圖像和相應的平均熒光強度(MFI)分析(n=3)。He:心;Li:肝;Sp:脾;Lu:肺;Ki:腎;Tu:腫瘤。
圖4 (A)腫瘤體積的變化和(B)荷瘤小鼠在不同時間間隔不同治療后的代表性照片(n=6);(C)荷瘤小鼠經不同處理后的存活率,以生理鹽水注射為對照(n=6); (D) H&E染色(‘N’代表壞死區),(E)Ki-67和(F)Caspase-3的IHC染色圖像。
上述研究工作以“Juglone-loaded metal-organic frameworks for H2O2 self-modulating enhancing chemodynamic therapy against prostate cancer”為題發表在Chemical Engineering Jounal刊物上(DOI:10.1016/j.cej.2021.133057 ),成都醫學院碩士研究生李子璇為第一作者,成都醫學院第二附屬醫院趙龍副教授和邵繼春教授共同為通訊作者。
相關論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.133057
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