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  以細菌為代表的感染性角膜炎占角膜盲首位，是我國主要致盲性疾病之一。目前臨床上，針對細菌性角膜炎治療依賴于頻繁眼局部施加抗生素眼藥水或者軟膏制劑。但是隨著耐藥菌株的不斷增加，抗生素治療方案不斷受到挑戰。同時，由于致病微生物的復雜多樣性與疾病早期的臨床表現缺乏，現階段臨床角膜刮片培養診斷金標準方法常常需要長至數天的時間來確診細菌性角膜炎。難以實現精準、快速診斷并及時開展對應治療，常常會延誤患者病情，甚至進一步發展成不可逆性視力喪失。因此，開發高度敏感和特異性的新技術實現早期、精準診斷細菌性角膜炎及新型抗菌策略，用來有效治療耐藥菌并干預其感染進程，是角膜炎治療領域的重大社會需求，對提升難治性感染性角膜炎具有非常重要的科學意義和社會發展需要。

圖1：銀基納米異質結(AgH@M)用于診斷與治療耐藥菌感染角膜炎與皮膚病

  為此，浙江大學周民研究員團隊聯合浙大二院眼科中心、浙江大學眼科醫院姚克教授與陳祥軍研究員團隊在國際知名期刊《Nano today》在線發表題為 “Smartphone-Triggered Targeted Inactivation of MRSA under SERS Monitoring”的研究論文。該課題報道了碳酸銀與氧化銀形成的半導體納米異質結結構（AgH）作為表面增強拉曼影像（SERS）基底材料，將四巰基苯硼酸 （4-MPBA）探針分子結合到異質結表面，構建一種具有細菌靶向識別與滅活的新型診療材料（AgH@M）。表面修飾的4-MPBA分子可以同時實現與耐藥細菌的特異性結合，SERS標簽分子和抑制銀離子的過度釋放的三位一體的功能。AgH@M所具有的半導體異質結成份可以在白光特別是智能手機式的便攜式LED光源照射下通過光催化過程產生活性氧成份（圖2）。利用以上特性， AgH@M對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有單個細胞成像檢測能力與感染眼局部長期的實時成像示蹤（圖3）。

圖2 ：AgH@M的結構，拉曼成像、光催化與銀離子釋放表征

  在體外驗證的基礎上，建立MRSA耐藥菌株感染的小鼠角膜炎模型進行驗證，同時以臨床抗生素作為對比。通過SERS影像描繪出的病原體所在位置后，利用智能手機所帶的白光光源開啟AgH@M的靶向滅活功能。由圖3的結果與文章中的病理，藥代動力學結果顯示，AgH@M能夠在感染眼部保持長時間的滯留，高效的殺滅耐藥細菌，比抗生素能夠更好的改善預后的角膜炎癥狀況。本項目聚焦耐藥菌感染性角膜炎的早期快速診斷困難，耐藥菌抗生素處理效果不佳，滯后的診斷與治療容易加速病情進展，導致致盲率高這一臨床迫切需求，探索出一條新型的角膜炎實時診療策略，為多學科交叉項目在精準醫療與轉化醫學領域，提供經驗參考和理論依據。

圖3 ：SERS影像監控下的細菌性角膜炎的診斷與治療

  浙江大學博士生何健，浙大二院眼科中心博士生葉洋為本文的第一作者與共同第一作者。浙江大學周民研究員、浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心、浙江大學眼科醫院姚克教授與陳祥軍研究員為論文的共同通訊作者。上述研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、浙江省重點研發計劃項目基金、創新研究院醫藥轉化項等基金項目的大力支持。

  在發展新型的耐藥菌抗菌策略方面，周民研究員與姚克教授通過長期臨床-基礎交叉合作。近年來針對細菌性角膜炎，眼內炎等眼科耐藥細菌感染疾病，難治性真菌性角膜炎，以及耐藥菌感染性疾病，設計了多種新型抗菌劑與策略，特別是自主研發的銅源眼用納米凝膠抗菌手段，已經開展相關臨床試驗，并且取得了滿意的臨床抗菌效果（Nano Today 2023; ACS Nano 2023; Adv. Mater. 2022；ACS Nano 2022; Nano Today 2022；ACS Appl. Mater. Interfaces 2022; ACS Nano 2021; Bioact. Mater. 2021; Biomaterials 2021；ACS Nano 2020; Theranostics 2020; Appl. Mater. Interfaces 2019; Appl. Mater. Interfaces 2018；）。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102012