由于中樞神經系統的自發再生能力有限,脊髓損傷后的神經和運動功能恢復一直是臨床治療中亟待解決的難題和科學研究熱點。離子穩態失衡作為脊髓損傷微環境中的關鍵病理特征,其對神經再生的調控作用尚未明確。近日,山東大學研究團隊利用多酚作為鐵螯合劑和構筑基元合成水凝膠用于脊髓損傷修復,首次揭示了鐵穩態在神經再生中的作用,并提出利用多酚基水凝膠重塑神經鐵穩態、誘導神經再生的新策略。相關研究成果“Restoring neuronal iron homeostasis revitalizes neurogenesis after spinal cord injury”發表在Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(美國科學院院刊)。山東大學化學與化工學院崔基煒教授、郝京誠教授和齊魯醫院神經外科倪石磊教授為該論文的共同通訊作者,山東大學博士后耿慧敏和博士研究生李之威為該論文的共同第一作者。
圖1(A)多酚基水凝膠重塑脊髓損傷鐵穩態促進運動功能恢復的示意圖;(C)多酚基水凝膠促進脊髓損傷后運動誘發電位(MEP)與體感誘發電位(SEP)的恢復; (D)成熟神經元在損傷部位的遷移。
多酚是指分子中含有鄰苯酚結構的天然化合物,具有較強的金屬離子絡合能力以及抗氧化、免疫調節等生物活性。開發多酚作為鐵螯合劑和構筑基元合成水凝膠用于脊髓損傷修復,一方面多酚螯合脊髓損傷部位過載的金屬離子形成非活性復合物,緩解鐵離子失衡;另一方面,多酚發揮抗氧化、抗炎等功能,降低脂質過氧化水平,改善脊髓損傷微環境(圖1)。在該研究中,團隊發現脊髓損傷后鐵超載引發芬頓反應,不僅誘導神經元細胞死亡,而且是抑制神經再生的關鍵因素,并闡釋了鐵沉積在脊髓損傷各病理過程中扮演的具體角色。利用單寧酸和羧甲基殼聚糖簡單混合可構建多酚基復合水凝膠,不僅能夠重塑脊髓損傷患處的鐵穩態,而且發揮抗氧化以及免疫調節的功能,多途徑改善脊髓損傷的再生微環境,促進上下行神經通路穿越損傷中心并形成功能性突觸連接,最終顯著改善脊髓損傷大鼠的運動功能。利用多酚基水凝膠調節鐵代謝促進神經發生,為治療腦創傷、腦出血等其他鐵沉積性中樞神經系統疾病提供了新思路。
此外,團隊成員利用多酚、芳香衍生物(如酚、醌類化合物)與金屬離子作為基元構建了具有不同結構和功能的涂層材料,并表現出獨特的抑菌和藥物遞送功能(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21529; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218021)。該系列工作為構筑表面化學涂層和功能水凝膠等膠體分散體系開辟了新途徑,拓寬了多酚化學在膠體與界面化學和生物醫學交叉研究中應用。
文章鏈接:
Restoring neuronal iron homeostasis revitalizes neurogenesis after spinal cord injury
Huimin Geng, Zhiwei Li, Zheng Li, Yuqi Zhang, Zhiliang Gao, Lei Sun, Xingang Li, Jiwei Cui,* Shilei Ni,* and Jingcheng Hao*
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2023, 120, e2220300120
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220300120
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