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上海交大劉盡堯團隊 JACS：智能高分子前藥涂層細菌

2023-11-26 來源：高分子科技

活體微生物藥物(LMTs)和小分子化學藥物(SMDs)因其各自獨特的優(yōu)勢，廣泛應用于不同疾病的治療。然而，二者的聯(lián)合療法目前仍然面臨生物利用度低、時空分布不均和藥物釋放不匹配等問題。利用胞內負載和表面修飾的材料化學策略可以在一定程度上應對這些挑戰(zhàn)，以改善聯(lián)合治療中LMTs和SMDs的同步遞送。小分子藥物可以被活體微生物攝取內化，形成胞內藥物裝載系統(tǒng)共同遞送。然而，由于細菌等微生物存在致密的細胞壁，小分子難以直接進入細胞。同時，成功入胞的小分子又可能引起對微生物的毒性作用，因此胞內負載的共遞送體系通常載藥量較低，不足以發(fā)揮理想的藥效。通過共價鍵合或超分子相互作用，表面修飾SMDs或將其納米顆粒附著在LMTs表面是開發(fā)共遞送系統(tǒng)的另一種常用方法。利用材料化學的方式進行細菌表面修飾可攜帶多種SMDs，通過合理的結構設計還能夠調控它們的裝載和釋放行為，同時增加活體藥物的細胞相容性。因而，利用表面修飾策略保護LMTs免受體內環(huán)境的侵襲并促進它們在病變部位的富集，對于解決聯(lián)合治療的困境至關重要。

基于此，上海交通大學分子醫(yī)學研究院劉盡堯團隊報道了一種可原位降解的前藥納米涂層，同步激活微生物和小分子藥物以實現(xiàn)聯(lián)合治療。作者采用具有活性氧響應特性的芳香族硫縮醛(TA)作為連接鍵制備了陽離子聚合物殼聚糖-藥物綴合物(CS-TA-BG)，并通過靜電相互作用在大腸桿菌Escherichia coli Nissle1917(EcN)的負電表面形成納米涂層。在口服給藥后，包裹的細菌通過納米涂層的屏蔽作用來增加對消化道中胃液和腸液的抵抗性，并以時空同步的方式與綴合藥物共同遞送。到達病變的炎癥部位后，升高的活性氧水平觸發(fā)硫縮醛鍵的原位裂解，釋放偶聯(lián)藥物二甲雙胍衍生物(BG-SH)和硫縮醛衍生物肉桂醛(CA)，分別發(fā)揮抗炎和殺滅致病菌的藥理作用。前藥激活的同時，原位裂解產生帶負電荷的巰基化殼聚糖實現(xiàn)電荷反轉，誘導納米涂層的解離，實現(xiàn)活菌的同步釋放激活。

在葡聚糖硫酸鈉鹽(DSS)和鼠傷寒沙門氏菌誘導的結腸炎小鼠模型中，原位激活的聯(lián)合療法實現(xiàn)了兩類藥物的同步病灶靶向遞送，并顯示出優(yōu)越的協(xié)同治療效果。在炎癥發(fā)生的結腸區(qū)域，智能前藥涂層細菌表現(xiàn)出更明顯的病灶富集，口服給藥后益生菌的存活率更高，而炎癥致病菌數量大幅下降。智能涂層細菌治療后，小鼠結腸長度是造模小鼠的1.5倍，并顯著高于其他對照組，血液中白細胞介素-6和腫瘤壞死因子α等炎癥細胞因子水平大幅度降低。病理組織切片染色的結果顯示，經智能涂層細菌治療后，炎性細胞浸潤減少，未見明顯的腸上皮損傷，抑制了結腸炎的發(fā)生和進展。可原位降解的前藥納米涂層可遞送多種小分子藥物，包裹不同種類的活體微生物，為小分子化藥和活體藥物的多種組合療法提供可能，實現(xiàn)不同疾病的協(xié)同治療。

相關研究工作以“Triggerable Prodrug Nanocoating Enables On-Demand Activation of Microbial and Small-Molecular Therapeutics for Combination Treatment”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上。博士后匡曉為該論文第一作者，劉盡堯研究員為該論文通訊作者，吳馮助理研究員和李茜研究員為共同通訊作者。該工作得到得到樊春海院士的大力指導以及科技部重點研發(fā)計劃課題、國家自然科學基金項目、上海市啟明星計劃項目、上海市探索者計劃和上海交通大學醫(yī)學院高峰高原計劃項目等經費支持。

通訊作者簡介

劉盡堯，上海交通大學分子醫(yī)學研究院，研究員，博士生導師。2013年博士畢業(yè)于上海交通大學（導師：顏德岳院士），隨后于美國杜克大學（導師：Ashutosh Chilkoti教授）及麻省理工學院（導師：Robert Langer教授）從事博士后研究。2017年底回國組建課題組，圍繞微生物改造及在菌群調控、免疫調節(jié)與藥物遞送等領域的應用開展工作，近五年以獨立或最后通訊作者發(fā)表Nature Biomedical Engineering、Matter、Nature Communications（5篇）、Science Advances（5篇）、J Am Chem Soc（2篇）、Angew Chem Int Ed（2篇）、Advanced Materials（6篇）、Chem Soc Rev、Advanced Science、Materials Today、Nano Today、ACS Nano、Small、Biomaterials等代表性論文。擔任中科院一區(qū)Journal of Nanobiotechnology（IF=10.2, Springer Nature）副主編，Advanced Drug Delivery Reviews、Biomaterials等客座主編。課題組目前招錄不同學科背景的博士后人員，具體聯(lián)系方式請訪問課題組主頁www.liulab.org.cn。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/jacs.3c10015

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（責任編輯：xu）

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