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  由于腫瘤組織處較高的糖酵解速率及二化碳濃度，與健康組織和血液相比（pH = 7.4），腫瘤組織呈現(xiàn)出弱酸性微環(huán)境（pH = 6.0-7.2），其中，腫瘤細胞的胞外pH值約為6.5-7.2。由于腫瘤的胞外pH與健康組織的差異較小（差異僅為0.5 pH），開發(fā)更多的pKa在6.5-7.0范圍內(nèi)精準可調的基團仍受分子局限性的掣肘。前期，本課題組報道了一種新的多組分聚合方法用于合成N-磺酰基脒（SAi）聚合物，發(fā)現(xiàn)N-磺酰基脒聚合物在pH變化時表現(xiàn)出兩性離子特性（Sci. China Chem. 2022, 65, 1798-1806）。一般認為，脒基作為“堿基”，可以質子化。然而，由于磺酰基的吸電子特性，SAi表現(xiàn)出與弱酸相似的特性，而不是堿。這一特點啟發(fā)進一步探索其結構與pKa值之間的關系，拓展其在設計pH響應性聚合物方面的潛力。

  人工合成多肽是一類具有豐富結構多樣性、良好生物相容性和可降解性的蛋白質模擬物。獨特的二級結構（如α-螺旋）使其具有優(yōu)于非結構聚合物的獨特性質和功能。此外，具有特定基團的多肽還可以形成不同的二級結構和構象，以響應各種外部或內(nèi)部觸發(fā)因素，如pH、氧化還原、酶、溫度和光照。多肽的無規(guī)卷曲-螺旋構象轉變已被證明可以激活穿膜活性。因此，側鏈磺酰脒的pH響應特性也會誘導聚多肽的二級結構在無規(guī)卷曲與α-螺旋中智能轉化，進一步實現(xiàn)穿膜活性、藥物釋放、藥物分子活性方面的智能激活。

圖1（a）pH誘導SAi結構的電荷翻轉和SAi-聚多肽的構象變化；（b）SAi-聚多肽響應腫瘤微酸環(huán)境的無規(guī)卷曲-α螺旋構象轉變，促進細胞內(nèi)化和化療。

圖2. PPLG-EG₂的合成路線及化學物理性質：（a）合成路線；（b）不同pH下PPLG-EG₂的Zeta電位；（c）0.1 M NaOH溶液調節(jié)PPLG-EG₂的pH滴定曲線；（d）不同pH值下PPLG-EG₂的CD譜圖；（e）PPLG-EG₂的pH -螺旋度圖；（f）PPLG-EG₂的質子化程度-螺旋度圖；（g）SAi的質子化/去質子化引起的卷曲到螺旋轉變的示意圖。

圖3. 不同SAi結構多肽的合成路線及對應的化學物理性質。

圖4. 不同SAi結構的兩親性聚多肽的化學結構及化學物理性質。

圖7. 生物安全性和抗腫瘤效果。

  綜上，該課題組發(fā)展了一類響應腫瘤酸性環(huán)境進行構象轉變的SAi-聚多肽作為藥物載體，促進在腫瘤部位的滲透和內(nèi)化，提高化學抗腫瘤的治療效果。該工作首次報道了SAi基團未被發(fā)現(xiàn)的pH響應特性，為構象轉變多肽和刺激響應性納米材料的設計提供了新的思路。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1039/D3SC05504C