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深圳先進(jìn)院趙曉麗、潘浩波/天大劉文廣等《Nat. Commun.》:適用于微創(chuàng)植入的4D打印水凝膠支架
2024-02-24  來(lái)源:高分子科技

  三維(3D)打印技術(shù)由于能夠高精度和高速度地構(gòu)建復(fù)雜的生物結(jié)構(gòu),在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的關(guān)注然而,復(fù)雜支架的微創(chuàng)植入仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。體外打印成型的3D支架在移植到目標(biāo)組織的過(guò)程中往往需要開(kāi)創(chuàng)手術(shù),從而造成一定的組織損傷。隨著微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)在臨床的普及,以更小的體積通過(guò)微創(chuàng)技術(shù)遞送3D打印支架,并在目標(biāo)組織中響應(yīng)生理微環(huán)境自動(dòng)變形恢復(fù)三維結(jié)構(gòu),將更有利于臨床應(yīng)用。四維(4D)打印技術(shù)為微創(chuàng)手術(shù)提供了新的可能性,同時(shí)又不會(huì)犧牲復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。但4D打印結(jié)構(gòu)的可逆形狀變形通常是從二維到三維的單維度變形,使得打印結(jié)構(gòu)難以通過(guò)狹窄的手術(shù)導(dǎo)管。此外,打印結(jié)構(gòu)在體內(nèi)發(fā)生水響應(yīng)形變后不可避免地會(huì)出現(xiàn)力學(xué)損失,不適于高濕度環(huán)境下的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。



  中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院趙曉麗潘浩波研究團(tuán)隊(duì)與天津大學(xué)劉文廣教授團(tuán)隊(duì)合作基于兩親性動(dòng)態(tài)熱固性聚氨酯開(kāi)發(fā)一種4D打印水凝膠支架技術(shù),結(jié)合形狀記憶、可編程變形和遇水硬化特性,通過(guò)多材料打印和多維度變形實(shí)現(xiàn)打印支架的微創(chuàng)遞送,劉博為該研究的第一作者(現(xiàn)為河北工業(yè)大學(xué)副教授),研究以題為”4D printed hydrogel scaffold with swelling stiffening properties and programmable deformation for minimally invasive implantation”的論文發(fā)表Nature Communications期刊上。  4D打印的第四維度使打印的支架能夠根據(jù)特定刺激進(jìn)行可編程變形。本研究開(kāi)發(fā)了適用于多材料4D打印的兩親性動(dòng)態(tài)交聯(lián)熱固性聚氨酯(DTPU)體系,其軟段由疏水的聚己內(nèi)酯(PCL)和親水的聚乙二醇(PEG)構(gòu)成 PCL的低熔點(diǎn)賦予了DTPU體溫觸發(fā)的形狀記憶功能,而PCL和PEG形成的兩親性網(wǎng)絡(luò)提供了可編程變形和遇水硬化特性。通過(guò)熔融沉積成型(FDM)的多材料打印技術(shù)將具有不同溶脹度DTPU整合在二維(2D)圖案中。通過(guò)其具有的體溫響應(yīng)形狀記憶效應(yīng)使2D打印圖案可固定為臨時(shí)的一維(1D)形狀,便于經(jīng)導(dǎo)管輸送。植入后,體溫觸發(fā)1D形狀恢復(fù)到至初始2D圖案。同時(shí)在組織中吸溶脹后,支架基于預(yù)設(shè)的溶脹失配結(jié)構(gòu)自發(fā)變形成不同的3D結(jié)構(gòu)。此外,溶脹引發(fā)親水鏈段和疏水鏈段之間水驅(qū)動(dòng)的微相分離,實(shí)現(xiàn)軟到硬的轉(zhuǎn)變,滿足支架遞送時(shí)無(wú)水柔軟易于通過(guò)曲折導(dǎo)管,植入后含水堅(jiān)硬發(fā)揮力學(xué)支撐功能。該研究為3D打印支架的微創(chuàng)遞送提供了新的思路。 


圖1 DTPU支架的刺激響應(yīng)與遇水硬化機(jī)理、及其經(jīng)導(dǎo)管遞送后體內(nèi)多維度變形過(guò)程。


【DIPU遇水硬化機(jī)制】


  DTPU具有自愈合性能和遇水硬化特性。鏈段中含有Diels-Alder反應(yīng)的二醇結(jié)構(gòu),賦予了DTPU的自愈合性能。DTPU的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和微觀相分離結(jié)構(gòu)共同決定了其機(jī)械性能,在水的作用下,DTPU的楊氏模量顯著提高,表現(xiàn)出遇水硬化現(xiàn)象。通常,水的增塑作用降低了聚合物的Tg值并削弱了它們的機(jī)械性能。然而,兩親性聚合物促進(jìn)了水驅(qū)動(dòng)的相分離,從而提高了機(jī)械性能。研究結(jié)果揭示了構(gòu),以及水分子如何驅(qū)動(dòng)親水性和疏水性鏈段之間的相分離,從而增強(qiáng)了機(jī)械性能。DTPU在水的作用下能夠?qū)崿F(xiàn)從軟到硬的轉(zhuǎn)變,這對(duì)于在潮濕或水環(huán)境中保持機(jī)械支撐的應(yīng)用具有重要意義。 


2 DTPU遇水硬化展示與機(jī)理。


體溫觸發(fā)形狀記憶和水響應(yīng)可編程變形


  DTPU具有體溫觸發(fā)的形狀記憶行為響應(yīng)溫度為37°C,響應(yīng)速度在1-2分鐘。具有臨時(shí)2D花瓣形狀的DTPU-0.25-4k在37°C下的溫水中加熱后可恢復(fù)到其初始3D形狀。DTPU通過(guò)水響應(yīng)的溶脹失配結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)可編程變形。DTPU吸水后的體積膨脹率范圍為22.4%-198.5%,由高溶脹DTPU-0.5-4k和相對(duì)低溶脹DTPU-x組成的雙層結(jié)構(gòu)在快速實(shí)現(xiàn)溶脹平衡后會(huì)經(jīng)歷水引發(fā)變形,實(shí)驗(yàn)表明構(gòu)建的多層平面花瓣結(jié)構(gòu)在水中浸泡后,通過(guò)預(yù)先編程的路徑變形為花朵形狀,證實(shí)了基于膨脹失配的變形編程的可行性。 


圖3 DTPU體溫觸發(fā)形狀記憶和水響應(yīng)可編程變形。


多材料4D打印支架的可編程變形及應(yīng)用概念驗(yàn)證


  DTPU具有良好的打印性能,能夠打印復(fù)雜結(jié)構(gòu)的同時(shí),保持其良好的力學(xué)性能。通過(guò)多材料打印不同溶脹度的材料,基于溶脹失配構(gòu)建可編程變形結(jié)構(gòu)。打印的雙層網(wǎng)格結(jié)構(gòu),可形成向特定角度的卷曲。同時(shí)多種結(jié)構(gòu)在水觸發(fā)下能夠從2D平面圖案轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)定的3D形狀。這種多維度可編程變形具有多種可能的臨床應(yīng)用場(chǎng)景,可將其臨時(shí)固定為一維(1D)線性結(jié)構(gòu),經(jīng)微創(chuàng)導(dǎo)管遞送,在體內(nèi)環(huán)境下的體溫和體液觸發(fā)形狀記憶和溶脹失配的實(shí)現(xiàn)1D到3D的可編程變形,同時(shí)其遇水硬化特性具有良好的支撐性能,可適用于椎間盤(pán)纖維環(huán)替代物、軟組織缺損支撐、血管支架和軟骨缺損替代修復(fù)等。 


圖4 多材料4D打印支架的可編程變形及應(yīng)用概念驗(yàn)證。


  總結(jié):研究開(kāi)發(fā)了適用于多材料4D打印的兩親性動(dòng)態(tài)熱固性聚氨酯,結(jié)合形狀記憶、可編程變形和遇水硬化特性,通過(guò)多材料打印和多維度變形實(shí)現(xiàn)打印支架的微創(chuàng)遞送。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)展示了打印結(jié)構(gòu)從2D固定為1D臨時(shí)形狀,能夠在體溫和體液刺激下從1D形狀轉(zhuǎn)變?yōu)?D形狀,用于組織損傷替代與支撐。通過(guò)整合多內(nèi)源刺激響應(yīng)和微創(chuàng)植入,為3D打印支架的微創(chuàng)遞送提供了一種策略,展示了在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的潛力


  研究受到科技部重點(diǎn)專項(xiàng)(2018YFA0703100)、國(guó)家自然科學(xué)基金(52203151, 32201125)等項(xiàng)目的支持。研究團(tuán)隊(duì)歡迎和合作和加入,提供博士后、科研助理和學(xué)生聯(lián)合培養(yǎng)等職位。


  原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-45938-0

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