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浙江大學(xué)高長有教授團隊 Biomaterials:活性氧響應(yīng)微凝膠上調(diào)Treg治療心肌梗死的研究
2024-03-28  來源:高分子科技

  急性缺血導(dǎo)致的心肌梗死(MI),會引起爆發(fā)性炎癥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞的凋亡,長期會引發(fā)心臟衰竭。炎癥病理環(huán)境中的高表達(dá)活性氧(ROS)分子為自適應(yīng)材料的設(shè)計提供了理論依據(jù)ROS響應(yīng)材料可以消耗過高的ROS同時釋放包載的功能物質(zhì),進(jìn)而降低ROS水平;降低的ROS水平會減慢材料的分解速度及功能物質(zhì)釋放速度,形成反饋調(diào)節(jié)的自適應(yīng)性治療體系另一方面,免疫細(xì)胞調(diào)控為大多數(shù)炎癥疾病提供了普適的解決方法,且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)療法被視為治療炎癥性疾病的理想工具。然而,目前Treg療法面臨著Treg數(shù)量不足和特異性較低的挑戰(zhàn)。為此,浙江大學(xué)高長有教授團隊采用同軸毛細(xì)管微流控系統(tǒng)和紫外光固化技術(shù)制備了一種活性氧(ROS)響應(yīng)釋藥的微凝膠體系(MTK-TK-drug,用于上調(diào)心梗部位的Treg含量,提高心梗的治療效果


  作者首先合成了ROS響應(yīng)交聯(lián)劑(PEG-TK-PEG)、含有氨基氧乙酸(AOA,促進(jìn)Th17Treg轉(zhuǎn)化)ROS響應(yīng)釋放前藥(PEG-TK-AOA和含有脲基嘧啶酮(UPy)的氫鍵交聯(lián)劑(PEG-UPy)。將PEG-TK-PEGPEG-TK-AOAPEG-UPy與苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰膦酸鋰(LAP)光引發(fā)劑混合在水溶液混合,經(jīng)同軸毛細(xì)管微流控系統(tǒng)和紫外光固化形成MTK-TK-drug微凝膠。該微凝膠體系可以通過響應(yīng)MI中高表達(dá)的ROS,實現(xiàn)AOA的原位釋放,進(jìn)而在體內(nèi)外上調(diào)Treg含量、提高MI的治療效果(圖1


1.PEG-TK-AOAPEG-TK-PEGPEG-UPy化合物制備的ROS響應(yīng)釋藥微凝膠體系(MTK-TK-drug)治療心肌梗死過程。在ROS水平升高的心肌梗死微環(huán)境中,TK鍵斷裂釋放AOA,降低ROS水平,抑制細(xì)胞凋亡,上調(diào)Treg,減輕炎癥,促進(jìn)新生血管形成,恢復(fù)心功能

  與PBS組相比,經(jīng)脂多糖(LPS)和干擾素(IFN-γ)刺激的RAW264.7巨噬細(xì)胞可顯著提高細(xì)胞上清液中的腫瘤壞死因子(TNF-α(圖2A)和白介素(IL-6(圖2B)因子的表達(dá)。經(jīng)過MPEG(惰性微凝膠)MTKROS響應(yīng)微凝膠)MTK-PEG-drugROS響應(yīng)微凝膠+不釋放AOAMTK-TK-drugROS響應(yīng)微凝膠+ROS響應(yīng)釋放AOA微凝膠處理后,炎癥因子的表達(dá)均有不同程度的降低。其中,實驗組MTK-TK-drug微凝膠的效果明顯強于其他組。顯然,微凝膠的ROS清除特性與ROS刺激下的AOA釋放可以更好地調(diào)控炎癥微環(huán)境,為穩(wěn)定Treg表型奠定了基礎(chǔ)。在Th17分化培養(yǎng)條件下評價微凝膠對T細(xì)胞的影響。通過流式細(xì)胞儀,分析了不同條件處理后na?ve CD4+T細(xì)胞中Th17Treg的表達(dá)(圖2C, D)。其中,MTK-TK-drug微凝膠組IL-17+T細(xì)胞水平較低,而Foxp3+T細(xì)胞水平較高,僅次于Treg組(圖2E, FIL-17+T/Foxp3+T細(xì)胞的比例較小,與Treg接近(圖2G)。Western blot分析得到了相同的結(jié)果(圖2H)。這些發(fā)現(xiàn)表明活性氧響應(yīng)釋放AOA的微凝膠在Th17分化培養(yǎng)條件下能有效抑制T細(xì)胞向Th17分化,促進(jìn)Treg分化。


2.微凝膠對巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的調(diào)控作用。經(jīng)LPSIFN-γ刺激后的RAW264.7細(xì)胞經(jīng)過MPEGMTKMTK-PEG-drugMTK-TK-drug微凝膠處理后,細(xì)胞上清中(ATNF-α和(BIL-6的水平變化。(Cna?ve CD4+T細(xì)胞磁分選提取過程。(D)不同條件處理后na?ve CD4+T細(xì)胞的IL-17AFoxp3的表達(dá),以及(EIL-17+T細(xì)胞百分比、(FFoxp3+T細(xì)胞百分比、(GIL-17+T細(xì)胞與Foxp3T細(xì)胞比例。(H)不同條件處理后na?ve CD4+T細(xì)胞IL-17AFoxp3蛋白的表達(dá)情況。


  從大鼠心肌梗死的長期治療效果上看,MTK-TK-drug能夠有效防止大鼠心梗后心室擴張、減少心肌纖維化,維持心功能(圖3。心肌梗死的體內(nèi)治療表明,MTK-TK-drug微凝膠可顯著減少心肌細(xì)胞凋亡、降低炎癥反應(yīng)。微凝膠通過將促炎Th17有效轉(zhuǎn)化為抗炎Treg,降低了炎癥反應(yīng)并促進(jìn)組織愈合。該微凝膠系統(tǒng)也可望用于其他類似炎癥性疾病的治療


3.微凝膠長期治療效果。(A)左心室及代表性超聲心動圖圖像。(B)大鼠心臟馬松三色染色切片總覽圖(上圖)和放大視圖(紅色框標(biāo)記區(qū)域;下圖)。(C)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(D)左室縮短分?jǐn)?shù)(LVFS)(E)左室舒張末期容積(LVEDV)(F)左室收縮末期容積(LVESV)(G)心肌梗死區(qū)定量分析,(H)左心室梗死區(qū)室壁厚度。


  該工作以“ROS-responsive drug-releasing injectable microgels for ameliorating myocardial infarction”為題發(fā)表在《Biomaterials》上文章第一作者是浙江大學(xué)王淑琴博士和姚躍君博士,通訊作者是朱旸研究員、劉文星副研究員和高長有教授。該研究得到國家自然科學(xué)基金等項目支持。


  原文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961224000681

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