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四川大學李建樹教授/楊佼佼副研究員 Small:用于清除胞內(nèi)菌感染的級聯(lián)靶向納米系統(tǒng)
2024-05-08  來源:高分子科技

  寄居在哺乳動物細胞內(nèi)的細菌(胞內(nèi)菌)會導致結核病、敗血癥和骨髓炎等危及生命的疾病,每年影響著全球數(shù)百萬人。這些細菌在宿主細胞,尤其是巨噬細胞內(nèi)繁殖,造成二次感染,導致細胞凋亡,并通過循環(huán)系統(tǒng)進一步擴散到全身。目前,臨床上治療這些感染的方法主要依賴于長期使用大劑量抗生素。然而,抗生素對宿主細胞缺乏特異性,難以有效穿透細胞膜,在細胞內(nèi)的療效通常較差。因此,治療失敗、復發(fā)和抗生素耐藥性等問題普遍存在。清除胞內(nèi)菌感染涉及靶向細胞和細菌兩個層面的級聯(lián)過程。在細胞層面,藥物遞送系統(tǒng)必須通過各種生理屏障,進入受感染的宿主細胞內(nèi)部;到達在宿主細胞內(nèi)之后,在細菌水平上,這些系統(tǒng)需要精確靶向細菌,并在細菌部位釋放抗菌劑,從而提高抗菌效率,降低耐藥性等風險。


Figure 1. MM@SPE NPs 通過級聯(lián)靶向和細菌微環(huán)境響應機制清除胞內(nèi)菌的示意圖。


  針對此需求,他們設計了一種級聯(lián)靶向的細菌響應型藥物遞送系統(tǒng),它能依次克服細胞和細菌水平上的多重生理障礙,精確清除胞內(nèi)菌。他們首先合成了樹枝狀介孔二氧化硅納米顆粒(MSNs),再用3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)和羧基苯硼酸(CPBA)修飾其表面,使得到的納米粒子(SP NPs)具有細菌靶向特性以及與天然抗菌多酚EGCG 的動態(tài)結合能力。然后,在微堿性條件下通過 EGCG 的兒茶酚基團和 SP NPs 的苯硼酸基團之間形成 pH 響應的硼酸酯鍵,將 EGCG 裝載 SP NPs 中,得到了SPE NPs。最后,用巨噬細胞膜包裹 SPE NPs,得到了巨噬細胞膜包裹的 SPE NPsMM@SPE NPs)。尾靜脈注射給藥后,MM@SPE NPs 利用巨噬細胞膜的同源靶向和免疫逃避特性,有效地鎖定感染部位。感染部位的巨噬細胞釋放的強效促炎細胞因子,如腫瘤壞死因子和白細胞介素-6,可促進MM@SPE NPs的招募,并加強了這些巨噬細胞的內(nèi)化,促進溶酶體的內(nèi)吞作用從而破壞納米粒子表面的巨噬細胞膜,使 SPE NPs 暴露在細胞內(nèi)環(huán)境中。隨后SPE NPs表面未被占據(jù)的苯硼酸基團會與細菌多糖特異性結合,使得納米顆粒選擇性地粘附到細胞內(nèi)細菌的表面。在細菌周圍的酸性微環(huán)境中,SP NPs 與 EGCG 之間的硼酸酯鍵斷裂,大量釋放EGCG,從而有效消滅納米粒子周圍的細菌。該策略有效地突破細胞和細菌兩個層面的障礙,實現(xiàn)了對胞內(nèi)菌的精確靶向和可控的局部藥物釋放,實現(xiàn)了高效的胞內(nèi)抗菌療效。 


Figure 2. MM@SPE NPs 的級聯(lián)靶向和細菌響應抗菌性能。


Figure 3. MM@SPE NPs 在金黃色葡萄球菌感染小鼠體內(nèi)的抗菌效果。


  該工作以題為“Seeking Cells, Targeting Bacteria: A Cascade-Targeting Bacteria-Responsive Nanosystem for Combating Intracellular Bacterial Infections”發(fā)表于《Small》上。文章第一作者為四川大學高分子科學與工程學院科研助理唐海欽(已錄取為四川大學高分子科學與工程學院2024級博士研究生)和四川大學華西口腔醫(yī)院助理實驗師初文琳,通訊作者為四川大學華西口腔醫(yī)院/高分子科學與工程學院雙聘教授李建樹教授和四川大學華西口腔醫(yī)院楊佼佼副研究員。


  文章鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202311967

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