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  為此，天津工業大學高輝教授團隊以天然抗菌脂肪酸月桂酸為切入點，構建脂質分子庫，從12種脂質中篩選出S12（月桂酰胺衍生物），實現選擇性殺傷Fn而不影響益生菌丁酸梭菌（Cb）。S12能夠破壞Fn細胞膜磷脂層（外膜+內膜）的通透性，引發膜去極化（DiSC₃-5檢測）和內容物泄漏（PI染色），而對Cb的厚肽聚糖壁無損傷（SEM/CLSM驗證）。S12自組裝形成納米級脂質外殼，使Cb在模擬胃酸、模擬腸液和小鼠體內腸道滯留中具有較好的遞送效果。

  在Fn加重DSS誘導的結腸炎模型中，Cb@S12治療組小鼠的結腸長度趨近于健康組小鼠，和對照組小鼠有顯著性區別。Cb@S12治療組能夠提高Cb的定殖和以及其分泌的丁酸鹽增加，并選擇性殺傷Fn降低病原體的含量，豐富了腸道菌群的多樣性，進而促使炎癥因子TNF-α、IL-6、IFN-γ水平下降，促進腸道黏膜的修復。此外，在Fn感染的CRC原位模型中，Cb@S12治療組同樣提高Cb的定殖和丁酸鹽增加，并選擇性殺傷Fn，豐富了腸道菌群，并進一步提高了腫瘤內CD8⁺ T細胞浸潤水平，M1型巨噬細胞占比提升，IFN-γ水平升高，形成抗腫瘤免疫微環境，從而起到了對腫瘤的治療效果。通過IVIS成像可以看出，Cb@S12治療組小鼠的腫瘤明顯減小。

圖1. 本研究示意圖：A) 從月桂酸（LA）及其衍生物脂質庫中篩選出對具核梭桿菌（Fn）具有選擇性抗菌活性，同時對益生菌丁酸梭菌（Cb）無害的脂質。B)口服遞送經篩選的S12包被的益生菌Cb（Cb@S12），用于治療小鼠中Fn相關的腸道疾病。Cb@S12通過增強Cb在胃腸道穩定性和腸道滯留能力，有效將Cb遞送至腸道病變部位，并且S12殼體選擇性殺滅病原菌Fn而不損害Cb的活性。具體來說，通過以下途徑恢復Fn加重的DSS誘導急性結腸炎小鼠：炎癥因子減少、結腸上皮屏障修復以及腸道微生物穩態維持。此外，Fn感染的結直腸癌原位腫瘤小鼠通過腸道菌群精準調控和激發抗腫瘤免疫反應（表現為CD4⁺ T細胞、CD8⁺ T細胞和M1型巨噬細胞增加）實現對腫瘤的生長抑制。

圖2. 針對Fn選擇性抗菌脂質的篩選及機制探索：A)脂質S8-S16的分子式。通過從12種化學結構多樣的脂質庫中篩選，發現月桂酰胺衍生物S12對Fn具有特異性抗菌活性。B, C) 脂質S8-S16對Fn（B）和Cb（C）的最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）列表。結果顯示，S12對Fn的MIC為10 μg/mL，MBC為25 μg/mL，而對Cb無明顯抑制作用。D-G)掃描電鏡（SEM）和共聚焦顯微鏡（CLSM）觀察細菌形態。 H-J)S12對細菌膜完整性的評估（n=3）：H)胞質膜去極化：Fn經S12處理后DiSC₃-5熒光信號顯著增強（膜去極化），Cb無變化；I) 胞質膜通透性：Fn經S12處理后PI熒光信號顯著增加（膜穿孔），Cb無變化；J) 外膜通透性：S12在MIC濃度下可破壞Fn外膜（NPN探針檢測）。K) S12選擇性抗菌機制示意圖：S12通過靶向Fn較薄的革蘭氏陰性外膜和內膜磷脂層，引發膜去極化、內容物泄漏及氧化損傷；而Cb因革蘭氏陽性厚肽聚糖壁的保護，免受S12破壞。

圖3. Cb@S12的配方設計及胃腸道穩定性與滯留增強機制：A)通過生物界面自組裝策略構建Cb@S12。S12脂質通過靜電吸附與益生菌表面結合，形成納米保護層。B)Cb@S12雙重功能：抵抗胃腸道惡劣環境并選擇性殺滅Fn。C)測定Cb和Cb@S12的粒徑分布與Zeta電位。D)流式細胞術分析FITC標記的Cb：未標記Cb作為對照。E-F)透射電鏡（TEM）與掃描電鏡（SEM）觀察Cb@S12的微觀形貌：TEM顯示S12在Cb表面形成均勻納米涂層；SEM顯示Cb@S12表面光滑致密。G) 生長曲線顯示Cb@S12在BHI培養基中37℃培養時的OD 600值，表明S12的殼體不影響益生菌增殖活性。H-I) 模擬胃液（SGF）耐受性測試：SEM顯示Cb@S12在SGF中孵育0.5小時后仍保持完整結構。J-K) 模擬腸液（SIF）耐受性測試：SEM顯示Cb@S12在SIF中孵育1小時和4小時后細菌結構穩定。L)模擬胃腸道消化后Cb與Cb@S12的活菌涂布平板驗證。M)IVIS檢測熒光標記的Cb@S12小鼠腸道滯留：口服相同數量（1×10? CFU）的Cb和Cb@S12后，Cb@S12在小鼠腸道內的滯留效果更好（n=3）。

圖4. Cb@S12對Fn加重的DSS誘導急性結腸炎小鼠的治療作用：A) 小鼠模型示意圖。B) 治療期間小鼠體重變化。C) 不同治療組結腸組織對比照片。D) 不同治療組結腸組織長度。E-G) 結腸組織中TNF-α（E）、IFN-γ（F）和IL-6（G）水平（n=5）。H) 不同治療組結腸組織的H&E染色（黑色箭頭：淋巴細胞浸潤，紅色箭頭：隱窩損傷，標尺：200 μm）。I) 不同治療組結腸組織的免疫組化染色。J) 各組結腸組織病理學評分。K) 不同治療組髓過氧化物酶（MPO）陽性細胞定量分析。

圖5. Cb@S12緩解腸道炎癥的治療機制：A) 結腸組織中緊密連接蛋白ZO-1和Occludin的免疫熒光圖像。Cb@S12治療組中，ZO-1和Occludin的膜定位顯著恢復，表明腸道屏障完整性修復。B, C) ZO-1 (B)和Occludin(C)的相對熒光強度定量分析（n=5）。D-F)16S rRNA測序分析腸道菌群：D)觀察到的OTUs數量：Cb@S12組微生物多樣性顯著高于炎癥模型組（P < 0.01）；E) Fusobacterium和Clostridium的豐度F)腸道菌群Shannon多樣性指數：Cb@S12組多樣性恢復至健康水平（P < 0.001）。G)GC-MS分析糞便中短鏈脂肪酸（SCFA）含量。H)治療機制示意圖。

圖6. Cb@S12對Fn相關的原位CT26腫瘤小鼠模型的抗癌作用評估。A) 小鼠CRC原位腫瘤模型實驗流程圖。B) 通過H&E染色評估各器官（心、肝、脾、肺、腎、腫瘤）的組織學變化，驗證治療的生物安全性和腫瘤組織的病理狀態。C) IVIS監測腫瘤生長動態，顯示Cb@S12組在腫瘤抑制方面的顯著效果。D) 腫瘤組織中的Fn特異性熒光原位雜交（FISH）與凋亡TUNEL染色聯合評估，確認其對致病菌抑制及誘導腫瘤細胞凋亡的效果。E) 記錄治療過程中的小鼠體重變化。F) 各組小鼠的生存曲線分析，Cb@S12組表現出明顯的生存優勢。G, H) 腫瘤內T細胞和巨噬細胞的流式分析I) 腫瘤組織中干擾素γ（IFN-γ）的水平升高，說明局部免疫應答被增強。J, K) 糞便中腸道菌群組成分析，比較了不同組中Fusobacterium和Clostridium的相對豐度及總OTUs數量，反映出對菌群的重塑效果。L) GC-MS分析糞便中短鏈脂肪酸（SCFA）含量。

  本研究首次構建了一種基于益生菌的智能納米平臺（Cb@S12），通過“抗菌-消炎-免疫激活”三重機制，實現了Fn相關腸道疾病的高效治療。該策略不僅避免了抗生素的廣譜殺傷副作用，還通過益生菌的代謝功能重塑腸道菌群微生態，為IBD和CRC的聯合治療提供了潛在的治療策略。研究證實，Cb@S12在動物模型中安全有效，具有潛在的臨床轉化價值。

  以上研究成果以“Oral delivery of Clostridium butyricum using selective antibacterial lipids for enhanced treatment of Fusobacterium nucleatum-associated intestinal diseases” 為題，發表于Nano Today（2025， 62， 102742. DOI：10.1016/j.nantod.2025.102742）。天津工業大學高輝教授和天津醫科大學腫瘤醫院王舒瑜博士為通訊作者，天津工業大學博士研究生趙圣科和天津工業大學余云健講師為共同第一作者。這項工作得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、天津市自然科學基金重點項目的支持。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2025.102742