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青農大孔曉穎、康復大學師進生/周祺惠 AFM：激活的免疫系統通過抑制腫瘤相關成纖維細胞左右光療的體內抗腫瘤效果

2024-02-20 來源：高分子科技

實體腫瘤微環境（TME）通常被大量免疫抑制的腫瘤相關成纖維細胞浸潤，導致大多數腫瘤持續處于免疫“冷”狀態。近十年來，光療抗腫瘤研究證實，光熱和光動力提供的熱消融、活性氧/活性氮等自由基可促進腫瘤相關抗原的分泌，促進細胞氧化損傷，上調免疫原性細胞死亡和細胞熱凋亡。因此，光療與免疫治療的有效結合有望實現抗腫瘤治療效果的協同放大。然而，通過熱消融以及光療中活性分子激活的免疫系統是否直接參與腫瘤細胞的攻擊還需要進一步的證據證實。為了揭示光療過程中免疫系統的抗腫瘤作用，有必要從TME相關的角度探討激活的免疫系統是否直接參與光療的抗腫瘤治療過程。

近日，青島農業大學孔曉穎副教授聯合康復大學師進生教授/周祺惠研究員開發了一種NO/RNS輔助的光療納米平臺（MCH-OBN），以研究免疫激活在光療抗腫瘤效果中的決定性作用及其具體機制。作者利用黑色素（MNP）偶聯光敏劑Ce6并包裹透明質酸（HA），獲得光熱（PTT）/光動力（PDT）治療載體MCH納米顆粒。同時，活性氧（ROS）響應的白芨多糖-PBAP復合物負載NO供體，獲得OBN膠囊，由此實現NO/RNS輔助的PTT/PDT腫瘤靶向治療（圖1）。野生型小鼠和免疫缺陷小鼠的抗腫瘤效果比較表明，MCH-OBN平臺提供的有效光療在體內不能獨立殺死腫瘤細胞，其作用明顯依賴于免疫激活。此外，激活的免疫系統被證明通過抑制癌癥相關成纖維細胞（CAFs）的生長來破壞腫瘤細胞的“屏障保護”，確保熱消融、ROS和其他光療成員對腫瘤的有效損傷。因此，本工作首次揭示了免疫激活通過調節CAFs增殖來決定光療抗腫瘤效果的生物學機制，這對優化光療抗腫瘤臨床治療具有重要意義。

圖1. 不同免疫狀態下MCH-OBN光療納米平臺抗腫瘤效果示意圖。

作者通過一系列手段證明了MCH-OBN平臺的制備成功并驗證其具有良好的光熱動力效果（圖2）。在本研究中，MCH + OBN + Laser對體外4T1細胞造成的嚴重氧化損傷以及光熱損傷（圖3）上調腫瘤免疫原性死亡（ICD）通路（圖4）并進一步誘導樹突細胞（DCs）的成熟和抗原提呈。初步的體外實驗結果證實了MCH-OBN納米平臺的免疫激活能力，這為后續免疫依賴性研究的成功開展提供了良好的光療載體。

圖2. MCH-OBN納米平臺的表征

圖3. 納米顆粒的細胞攝取以及對細胞損傷

圖4. MCH-OBN納米平臺體外抗腫瘤分析及DCs成熟

野生型小鼠和免疫缺陷小鼠的體內抗腫瘤效果比較（圖5和圖6）證明，MCH-OBN平臺提供的光療抗腫瘤作用密切依賴于免疫激活，提示免疫系統可能不僅直接殺死腫瘤細胞，還可能參與其他途徑來決定抗腫瘤光療策略的有效性。為了證實CAFs在調節光療抗腫瘤作用中的決定性作用，該研究進一步采用流式細胞術從4T1荷瘤小鼠腫瘤單細胞懸液中分離出CD45-/CD31-/FAP+腫瘤相關成纖維細胞（圖7），證明了激活的免疫系統通過抑制CAFs的增殖和破壞細胞外屏障來增強光療的抗腫瘤功效。然而，當將光療應用于免疫缺陷的載瘤小鼠時，免疫細胞的缺乏導致CAF過度增殖和細胞外屏障穩定，這種增強的免疫“冷”狀態進一步隔離了光療載體在腫瘤組織中的滲透和細胞殺傷。

圖5. 野生型小鼠體內抗腫瘤治療及免疫分析

圖6. NOD-SCID小鼠體內抗腫瘤治療及免疫分析

圖7.調控光療抗腫瘤機制的CAFs體外分析

為了證實光療過程中CAFs對4T1細胞的保護作用，在相同的MCH-OBN納米平臺處理后，與CAFs共培養的4T1細胞以及未共培養4T1細胞進行了轉錄組分析（圖8和圖9）。通過KEGG和GO富集分析表明，這些差異表達基因與多種細胞凋亡/免疫激活/膠原形成/細胞外基質等信號通路相關，這提供了CAFs促進腫瘤細胞外基質分泌，抑制腫瘤免疫微環境的證據。4T1細胞和與CAFs共培養的4T1細胞對光療反應的細胞和遺傳行為的差異表明，免疫“冷”腫瘤中CAFs的豐度在光療過程中，組織不僅阻礙了熱傳導和活性小分子對腫瘤細胞的攻擊，而且顯著抑制了隨后的免疫激活。相反，在免疫“熱”的腫瘤組織中，高度活化的免疫成員抑制了CAFs的增殖，破壞了CAFs對腫瘤細胞的保護，進而促進光療過程中活性小分子對腫瘤細胞的熱消融和殺傷。

圖8. MCH-OBN + Laser治療后4T1腫瘤細胞轉錄分析

圖9. MCH-OBN + Laser 治療后CAF培養4T1腫瘤細胞的轉錄分析

總之，該工作首次關注了免疫狀態對光療抗腫瘤效果的決定性作用。MCH-OBN納米平臺對野生型和免疫缺陷小鼠的腫瘤療效差異證實了光療對免疫激活狀態的強烈依賴性，在此基礎上，研究者進一步證實了光療中免疫系統通過破壞CAFs對腫瘤細胞的物理屏障促進腫瘤細胞死亡的生物調控機制，對臨床開發以CAFs為靶點的免疫輔助光療抗腫瘤策略具有重要意義。

該工作以“Activated Immune System Determines In Vivo Anti-Tumor Effect of Phototherapy by Inhibiting Cancer-Associated Fibroblasts”為題發表在Advanced Functional Materials上。青島農業大學孔曉穎副教授、康復大學師進生教授/周祺惠研究員為論文的通訊作者，青島農業大學碩士畢業生丁萌超以及在讀碩士陳昊宇為論文共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、山東省自然科學基金、國家重點研發項目、山東省泰山青年學者資助項目等基金支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202315551

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（責任編輯：xu）

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