腫瘤靶向納米藥物是指利用納米載體將抗腫瘤藥物輸送到腫瘤部位，從而提高療效并降低毒副作用。目前，已有多種納米藥物進入臨床應用，包括脂質體化阿霉素納米藥物DOXIL、膠束化紫杉醇納米藥物Genexol-PM注射液和白蛋白-紫杉醇結合物Abraxane。但是，納米藥物面臨的最大難題是：它們只實現了一半目標——雖然能夠降低部分化療藥物的毒副作用，但療效并沒有比原藥提高多少。
浙江大學申有青教授等在Advanced Materials發表了綜述文章，詳細剖析了腫瘤靶向藥物輸送過程與納米藥物的設計對策：納米藥物必須能夠響應血液循環系統、腫瘤組織和腫瘤細胞的三處微環境，高效地從血液循環系統 （Circulation）向腫瘤內蓄積（Accumulation），并在腫瘤組織內滲透（Penetration）以到達腫瘤細胞附近被內吞（Internalization），然后在細胞內將藥物釋放出來（Drug Release），即五步級聯的體內腫瘤靶向輸送過程（CAPIR Cascade），才能完全實現高療效、低毒副作用的腫瘤靶向藥物輸送的目標，其中任何一步完成的不好、效率太低，都將大大降低納米藥物的療效。文章進一步分析了納米藥物完成每步所需要的表面（Surface）、尺寸（Size）和穩定性（Stability）三方面的納米特性（3S Nanoproperties），發現它們在不同的步驟不盡相同甚至相反。例如，若想在血液循環系統保留較長的時間并在腫瘤中有效富集，納米藥物的表面必須有很好的“隱蔽性”或PEG化、電中性和較大的粒徑（~100 納米），但要在腫瘤中很好地擴散或滲透納米藥物的尺寸越小越好、而表面去“隱蔽性”及帶正電荷的納米藥物才能很好地被細胞攝取。因此，納米藥物在完成CAPIR這一過程時必須像“變色龍”一樣變換其3S納米特性以適應每一步的要求，如粒徑從大到小、表面從PEG化和電中性到去PEG化和帶正電性以及穩定性從結構穩定到解離等的轉換（size，surface, stability nanoproperty transitions, or 3S Transitions，3S轉換）。文章詳細總結了已報道的分別實現3S Transitions的設計和方法，以及能同時實現該3S Transitions的幾個體系，特別是作者首先提出的“nanocluster-bomb納米子母彈”的概念（Adv Mater 2014, 26, 7615-7621)。文章最后得出，設計能同時實現3S Transitions的納米藥物是獲得高療效、低毒副作用的關鍵。
然而，“設計復雜多功能的納米藥物難以臨床轉化”的觀念一直束縛著納米藥物的發展，人們一直幻想著用最簡單的設計來使納米藥物既有高療效又方便臨床轉化。從上述腫瘤靶向輸送過程的復雜性可以看到，結構和功能簡單的納米藥物無法完成這一CAPIR過程、不可能獲得高的療效。同時，作者以病毒基因治療體系為參照進行了對比：病毒載體有一定的安全隱患，作為生命體其結構復雜且進入人體后結構不斷變化，生產制備和質量控制都非常復雜，但其高效性使其能夠獲批大量的臨床試驗和并獲批臨床應用。多功能和結構復雜性會使納米藥物的臨床轉化變困難些，但關鍵是其療效是否足夠高。因此，設計多功能從而具有3S Transitions功能的高療效納米藥物是該領域的發展方向和出路所在。
論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201606628/abstract
