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  高分子納米藥物向臨床轉化主要面臨以下三個問題：一是缺乏合適的藥物輸送體系來精確地控制藥物組成和載體結構以確保藥物載藥量和釋放行為不受批次的影響；二是缺少體內直接監測藥物而不依賴于其它成像試劑的手段；三是缺少合適的腫瘤動物模型進行有效藥物療效評價和篩查。傳統細胞株建立的腫瘤模型因缺乏異質性，不能真實地反應癌癥組織的微環境。人源腫瘤異種移植模型(Patient-derived tumor xenografts，PDX)是將病人的新鮮腫瘤組織在無菌條件下切成10–20 mm3腫瘤塊并迅速植入免疫缺陷小鼠內所構建，能夠較好地保留腫瘤的異質性和分子多樣性，從而能精準地預測納米藥物的臨床效果。

  近日，中國科學院長春應用化學研究所的周東方副研究員(黃宇彬研究員課題組)、陳學思研究員，國家納米中心梁興杰研究員共同合作(共同通訊)，合成了一種主鏈雙藥鏈消除高分子(DDBSP)，并自組裝成納米藥物(DD-NP)用于人源肺鱗癌異種移植模型(PDLC)的精準診斷治療。順鉑是鉑類抗癌藥物中最具代表性的，具有廣譜抗癌性，用于臨床治療卵巢癌，肺癌、頭頸癌、口腔癌等，其主要作用機制是通過與DNA交聯影響其復制和轉錄導致細胞凋亡。但是臨床上順鉑等鉑藥的嚴重毒副作用和先天或獲得性耐藥性極大的限制了其化療效用并增加了后期治療的難度。而納米藥物控制釋放體系，能夠延長藥物血液循環時間，控制釋放降低藥物的毒副作用，通過“EPR效應”在腫瘤部位被動靶向蓄積藥物。因此，依據順鉑毒性和耐藥性的產生機制，針對性地設計合成新型納米鉑藥體系是解決癌癥臨床治療上順鉑等鉑藥的嚴重毒副作用以及更為迫切的耐藥性問題的關鍵。

  在各級部委和中國科學院的大力支持下，中國科學院長春應用化學所的研究人員大力開發了一系列基于鉑類藥物的高分子載藥體系，包括Advanced Healthcare Material 5 (2016) 2493–2499、Journal of Controlled Release 235 (2016) 125–133、Journal of Controlled Release 173 (2014) 11–17、 Biomaterials 33 (2012) 8657-8669、Biomaterials 32 (2011) 7732–7739、Biomaterials 33 (2012) 6507–6519、Biomaterials 35 (2014) 3851–3864 等。

  在上述的研究基礎上，近來研究人員發現一種劇毒的傳統中藥斑蝥素及其衍生物去甲基斑蝥素(DMC)(一類磷酸蛋白酶PP2A抑制劑) 能夠通過抑制PP2A 活性阻斷鉑藥化療引起的DNA損失修復機制，最終與鉑藥產生很好的協同效應并逆轉腫瘤順鉑耐藥性(Advanced Healthcare Material 2 (2013) 822–827)。斑蝥素是從南方大斑蝥或黃黑小斑蝥蟲中提取的中藥，成人的致死量一般低于60 mg，其毒性主要體現在肝損傷甚至壞死和腎小球濾過功能下降。為了將兩種藥物協同使用并降低其毒性，研究人員充分發揮了中西藥結合的思想，基于上述兩類化療藥物的最佳協同作用比(1: 2)，首先合成了四價鉑前藥的雙藥單體(Pt(IV)-1)。隨后將Pt(IV)-1作為疏水聚合單體與乙二胺通過縮聚反應引入到高分子主鏈并用聚乙二醇(PEG)封端，最后自組裝制備得到主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物(DD-NP)。

  該主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物制備簡便，結構簡單明確，在細胞內還原性和弱酸性的微環境下，DD-NP會發生主鏈鏈消除反應，同時釋放出活性的二價順鉑以及DMC，協同作用殺死癌細胞，因此其既是可控傳輸載體還是聯合納米前藥。

主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物的DMCT和PDLC抗癌作用機制示意圖

  細胞水平ELISA、Western blot和免疫熒光的實驗結果均表明DD-NP 中DMC能夠有效抑制細胞PP2A活性，激活下游的Akt通路，并阻斷二價順鉑交聯DNA所激起的DNA損傷修復機制。在動物腫瘤模型上，不管是在傳統的U14宮頸癌模型還是人源化的PDLC模型中DD-NP都表現出了優異的腫瘤抑制能力，并極大地降低了兩種小分子藥物的相關毒性。給藥后腫瘤組織的免疫熒光、H&E和TUNEL染色、腫瘤細胞內鉑蓄積、Pt-DNA加和物等都驗證了DD-NP在PDLC模型治療上的協同作用。由于Pt(IV)-1是作為聚合單體引入到高分子主鏈中，DD-NP具有較高的鉑含量(> 10wt%)。鉑是重金屬，從而DD-NP可以利用藥物介導CT(DMCT)成像直接對納米藥物的體內分布實現時間和空間上的有效自追蹤，實現診療一體化。給藥后通過micro-CT成像可清晰觀察到小鼠體內鉑藥的白色點狀分布，且離體組織中鉑的CT信號值與ICP-MS測定鉑的絕對含量趨勢相一致，驗證了DMCT的可靠性。

  該主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物在一定程度上突破了高分子納米藥物向臨床轉化的三大瓶頸：

• (1)藥物間的最佳協同作用比例精確確定，不受制備批次影響；

• (2)藥物作為單體直接參與聚合，藥物含量高，可利用DMCT成像而不借助于其它成像試劑直接地追蹤納米藥物的體內分布，實現精準診斷治療；

• (3)在具有較高腫瘤異質性和分子多樣性的PDX模型上，該納米藥物同樣表現出優異的抑瘤效果。

  這樣一種主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物在腫瘤診療一體化和個體化治療中極具臨床轉化前景。

  以上研究成果以“Dual drug backboned shattering polymeric theranostic nanomedicine for synergistic eradication of patient-derived lung cancer”為題發表在Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.201706220)上，中國科學院長春應用化學研究所叢雨微博士與中科院化學所肖海華研究員為共同第一作者，論文得到了國家自然科學基金委和吉林省科學技術廳項目支持。

  論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201706220/full