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  中科院高能所多學(xué)科中心生物醫(yī)學(xué)組近期發(fā)展了一種新型光控聚乙二醇（PEG）剝離型智能納米顆粒，并將其用于增強腫瘤細胞靶向和深度滲透的研究。論文近期發(fā)表在Nano Letters（DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b00737）上。

  小分子藥物通常不具備特異性識別和靶向病變細胞的能力，從而可能會誤傷大量的正常細胞，其潛在的危害性不容忽視。因此，發(fā)展細胞靶向策略將有助于將藥物定點輸送至病變細胞，以降低藥物的毒副作用。其中，刺激響應(yīng)性細胞靶向系統(tǒng)能在物理或化學(xué)刺激的作用下，實現(xiàn)對目標(biāo)細胞的特異性靶向。可響應(yīng)的刺激信號主要分為內(nèi)源性（酸度、氧化還原性等）和外源性（光、聲、磁場等）信號。

  中科院高能所生物醫(yī)學(xué)組近年來開展刺激響應(yīng)性納米遞送系統(tǒng)的構(gòu)建和腫瘤診療研究，系統(tǒng)的創(chuàng)建了多種新型腫瘤細胞靶向藥物遞送系統(tǒng)。通過研究發(fā)現(xiàn)，小鼠膀胱癌細胞中線粒體的溫度與正常細胞，包括巨噬細胞和人臍靜脈內(nèi)皮細胞，存在顯著的差異。針對線粒體的溫度差異，課題組發(fā)展了溫度敏感的藥物遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)了對腫瘤細胞的靶向藥物遞送。不同于常見的酸敏、還原敏感性響應(yīng)系統(tǒng)，線粒體溫敏性藥物遞送載體為腫瘤靶向提供了一種全新的思路（Chem. Commun., 2019, 55, 4051）。

  除了單一信號響應(yīng)系統(tǒng)，課題組還發(fā)展了多重信號響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)。例如，制備了近紅外光/酸度的聯(lián)合響應(yīng)性的藥物載體系統(tǒng)，實現(xiàn)了對皮下以及原位腫瘤細胞的靶向和高效化療/光熱的聯(lián)合治療（ACS Appl. Mater. Interfaces, 2016, 8, 15103； ACS Biomater. Sci. Eng. 2017, 3, 3628），并與中國科學(xué)院大學(xué)黃輝教授課題組合作，構(gòu)筑了刺激響應(yīng)性的光電材料，用于靶向腫瘤的光熱/光動力治療與光聲成像的可視化研究（ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11, 17884）。

圖為刺激響應(yīng)性納米顆粒，在NIR引導(dǎo)下克服多重生理障礙：(i) 血液循環(huán)；(ii)血管滲出；(iii) 腫瘤穿透。

  此外，由于活性分子和普通納米載體材料通常難以克服多重生理病理屏障，嚴重限制了其對細胞的特異性靶向和抗腫瘤效果。盡管納米載體的PEG化可以讓其在血液循環(huán)中達到較好地“隱身”效果，而被廣泛應(yīng)用，但是PEG化將增大納米顆粒尺寸，限制了表面基團與生物界面的相互作用，阻礙它們的組織滲透能力和與細胞的結(jié)合能力。為了解決PEG化納米載體的兩難困境，課題組設(shè)計了一種光觸發(fā)的PEG化/去PEG化策略，以近紅外/酸度聯(lián)合響應(yīng)模式依次完成去PEG化-激活iRGD-腫瘤靶向-深部滲透等過程。該策略機理在于，嵌入的上轉(zhuǎn)換材料能有效地將近紅外光轉(zhuǎn)化為紫外-可見光，從而裂解連接體去除PEG。近紅外光誘導(dǎo)的去PEG化明顯改善了藥物的血管外滲和腫瘤的深度穿透。因此，該刺激響應(yīng)性納米載體促進了藥物的靶向性遞送與腫瘤深部滲透，增強了其抗腫瘤作用。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nano Letters上，第一作者是博士研究生周夢雪，通訊作者為胡毅研究員和陳俊副研究員。該項工作得到了國家自然科學(xué)基金委和中科院等項目的資助。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.9b00737