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  納米遞藥系統(tǒng)作為癌癥化療藥物遞送的一種重要方式得到研究者的廣泛關(guān)注。然而一些納米遞藥系統(tǒng)的載藥量較低，需要提高載體的濃度達(dá)到給藥水平，但卻給機體帶來額外的毒性。同時一些藥物的非特異性釋放也會給正常組織帶來毒性。刺激響應(yīng)性釋藥是納米遞藥系統(tǒng)常用的一種遞藥策略，它能確保納米遞藥系統(tǒng)在特定的位置釋放藥物，從而提高療效、減少毒副作用。但該策略仍然難以避免一些未被有效包封的藥物在血液中的釋放。如何有效的提高納米藥物的載藥量同時提高釋藥的特異性仍是一個挑戰(zhàn)。

  針對上述問題，四川大學(xué)高會樂教授課題組利用二聚體提高載藥量的策略設(shè)計了具有腫瘤微環(huán)境雙重響應(yīng)的納米遞藥系統(tǒng)。如圖1所示，制備了具有ROS響應(yīng)的兩親性二嵌段分子膽紅素-PEG載體和具有GSH響應(yīng)的二硫鍵連接的二聚體（d-SN38和d-LND）前藥，通過膽紅素與二聚體藥物的疏水相互作用，構(gòu)建了具有腫瘤微環(huán)境雙重響應(yīng)的膽紅素-PEG前藥納米粒（SL@BRNPs）。同時，聯(lián)合使用主動靶向肽iRGD和免疫檢查點抑制劑PD-L1抗體，以達(dá)到免疫治療與化療聯(lián)合抗腫瘤的效果。

圖1 膽紅素-PEG自組裝形成納米粒包裹二聚體藥物（d-SN38和d-LND）構(gòu)建腫瘤微環(huán)境雙重響應(yīng)納米粒（SL@BRNPs），合用iRGD促進納米粒在腫瘤部位的蓄積，并聯(lián)合PD-L1抗體進行免疫治療。

  研究結(jié)果表明，SL@BRNPs具有良好的ROS響應(yīng)性，可以在過氧化氫的刺激下特異性的釋放二聚體前藥，而二聚體前藥可以進一步響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中的GSH，斷裂形成有活性的藥物單體。雙重刺激響應(yīng)性的特性可以極大降低由藥物泄漏產(chǎn)生的不良反應(yīng)。同時二聚體的應(yīng)用極大的提高了納米粒的載藥量。此外，iRGD的應(yīng)用賦予納米粒主動靶向的效果，提高納米粒在腫瘤部位的蓄積；而PD-L1抗體的應(yīng)用則阻斷了體內(nèi)的抗腫瘤免疫抑制微環(huán)境，提高殺傷原位腫瘤細(xì)胞的能力并產(chǎn)生長效的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。該遞藥系統(tǒng)可以有效提高納米系統(tǒng)的載藥量并降低藥源性毒性，同時聯(lián)合免疫進一步提高化療產(chǎn)生抗腫瘤效果，對腫瘤治療具有重要意義。

  相關(guān)研究成果近期發(fā)表在Advanced Functional Materials上（Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.201901896）。該工作得到了國家自然科學(xué)基金和中國科協(xié)青年人才托舉工程等的資助。文章的第一作者是四川大學(xué)華西藥學(xué)院17級碩士生楊小童，通訊作者是高會樂教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201901896