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  8月21日，國際頂級化學綜合期刊Accounts of Chemical Research (化學研究述評) (影響因子21.661) 在線發表了華中科技大學生命學院國家納米藥物工程技術研究中心楊祥良教授和李子福教授課題組的綜述論文，題目為《腫瘤血管靶向智能納米藥物》 (Smart Nanotherapeutic Targeting of Tumor Vasculature)，標志該課題組及合作團隊在腫瘤血管靶向智能納米藥物取得系列成果。

  高度紊亂的血管系統是惡性實體腫瘤的共性特征，腫瘤血管靶向治療已成為腫瘤治療領域的重要組成部分，多種腫瘤血管靶向藥物也應運而生，有些（如貝伐珠單抗）已經獲批上市。然而，目前用于腫瘤血管靶向治療的小分子或抗體藥物面臨療效低、毒副作用大等臨床挑戰。與小分子和抗體藥物相比，智能納米藥物具備更多的優勢：利用靶向配體分子（如多肽和抗體）對納米藥物的表面進行功能化修飾，納米藥物能夠精確地靶向腫瘤血管內皮細胞，從而減少脫靶效應，提高抗腫瘤效果；納米載體可以同時攜帶多種抗腫瘤藥物，實現時/空間精準同步抗腫瘤綜合治療；可以將治療藥物和分子影像對比劑整合到一個納米載體，實現腫瘤血管的診療一體化；納米藥物可以實現腫瘤微環境刺激響應智能釋藥，定點清除腫瘤。因此，使用智能納米藥物靶向腫瘤血管治療前景廣闊。

  該綜述論文基于生命學院楊祥良教授團隊和國家納米科學中心聶廣軍教授團隊的前期工作，提出看似矛盾實則不矛盾的腫瘤血管堵與疏的調控策略。堵的目的是為了切斷腫瘤細胞營養與氧氣的供給，疏的目的是為了提高抗腫瘤藥物的遞送效率與療效。楊祥良教授團隊研制出一種溫敏納米凝膠實現肝癌高效與特異性栓塞，并提出使用高壓氧治療降低腫瘤血液黏度、增強血流灌注、克服腫瘤力學微環境屏障、提高納米藥物遞送效率和抗腫瘤療效。在腫瘤血管堵的調控策略方面，聶廣軍教授團隊首次構筑出裝載凝血酶的DNA納米機器人實現腫瘤部位超選擇性原位血栓生成、掐斷腫瘤細胞營養與氧氣的供給，發展了腫瘤部位酸響應納米藥物摧毀腫瘤補給血管。在腫瘤血管疏的調控策略方面，聶廣軍教授團隊研制出腫瘤微環境高表達基質金屬蛋白酶響應納米藥物選擇性清除腫瘤相關血小板、提高腫瘤血管通透性與抗腫瘤藥物瘤內富集量，構建了腫瘤部位酸響應納米藥物遞送小干擾RNA敲除腫瘤血管上皮細胞關鍵蛋白、使腫瘤血管正常化。這6種腫瘤血管調控策略都取得極為顯著的抗腫瘤療效。

  經導管動脈栓塞（TAE）是一種在醫學影像設備的引導下，通過導管選擇性地將栓塞劑注入靶動脈，以阻斷靶動脈進行腫瘤治療的技術。TAE被認為是一種革命性的腫瘤治療方法，其療效迅速，并發癥發生率低，且易于與其它治療方法結合。例如，TAE與化療藥物的結合，也被稱為經導管動脈化療栓塞（TACE），是不可切除肝細胞癌（HCC）一線姑息療法的金標準治療方案。但是，目前TAE和TACE臨床療效嚴重受限于血管栓塞劑。臨床上廣泛使用的固體栓塞劑（包括明膠海綿、聚乙烯醇微顆粒、海藻酸鈣微球）和液體栓塞劑（包括無水酒精和碘油）都有明顯的缺點：固體栓塞劑具備較好的栓塞性，可以栓塞腫瘤大血管但很難同時實現末梢血管栓塞；液體栓塞劑具備較好的流動性，可以栓塞腫瘤末梢血管但面臨栓塞強度較低的問題。這些栓塞劑無法同時兼顧栓塞性和流動性，栓塞不足常引起腫瘤血管再通和腫瘤內血液循環，最終導致腫瘤的復發和轉移。受血液凝固級聯反應的啟發，楊祥良教授和趙彥兵教授課題組與協和醫院鄭傳勝教授合作，2011年基于聚（N-異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯）（PIB）研發了一種智能納米凝膠。該納米凝膠展示出獨特的溫度觸發的溶膠-凝膠相轉變過程，可實現肝癌大血管和末梢血管永久性同步栓塞。這種新型血管栓塞劑PIB納米凝膠有效的解決了介入治療流動性和栓塞性的矛盾。團隊研制擁有自主知識產權、效果顯著優于現有國內外產品的新型肝癌介入栓塞材料，近10年在Advanced Functional Materials、Theranostics、Journal of Controlled Release等高水平雜志上發表論文近20篇。更重要的是，該團隊掌握核心材料的小試、中試及放大生產的工藝研究、驗證及質量控制的關鍵技術，有望打破我國肝癌介入治療嚴重依賴進口碘油的卡脖子現狀。

  為促進侵襲與轉移，腫瘤發展出一種獨特的血管新生模式，通過在已有的毛細血管上萌芽形成新的血管。這些新生血管迂曲、滲漏，結構完整性差，內皮細胞間隙大，平滑肌細胞缺失，周細胞和基底膜覆蓋不全。與正常的血管系統不同，腫瘤血管中的血流并不總是沿著固定的、單向的軌跡流動；并非所有的血管都灌注良好，血流可能在短時間內通過同一根血管走不同的路徑，甚至在相反的方向流動。腫瘤血管結構和功能性異常導致蛇形血流和灌注不良，形成一種獨特的微環境（腫瘤微環境；TME），表現為乏氧、高凝和免疫抑制。楊祥良教授和李子福教授課題組巧妙的利用臨床常用的高壓氧治療降低腫瘤血管中血液黏度、提高血流灌注、改善腫瘤微環境、顯著增強納米藥物抗腫瘤療效，相關研究工作發表在Advanced Science。

  李子福教授為該論文第一作者，楊祥良教授為共同通訊作者，共同通訊作者還包括國家納米科學中心李素萍教授和聶廣軍教授。華中科技大學為第一作者單位。該論文得到了國家重點研究計劃項目、國家自然科學基金以及華中科技大學學術前沿青年團隊的資助。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.9b00283