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  黑磷量子點(diǎn)（Black phosphorous quantum dots, BPQDs）具有極高的光熱轉(zhuǎn)換效率，可作為光熱劑用于光熱治療（Photothermal therapy, PTT）研究。然而，BPQDs在體內(nèi)易被降解和清除，且單一的PTT易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞上調(diào)熱休克蛋白（Heat shock protein, HSP）的表達(dá)從而增強(qiáng)耐熱性，減弱PTT的治療效果。基于此，華僑大學(xué)生物材料與組織工程研究所陳愛(ài)政教授團(tuán)隊(duì)首先采用液相剝離聯(lián)合超聲破碎制備了BPQDs，然后采用超臨界流體技術(shù)制備了包覆BPQDs和藤黃酸（Gambogic acid, GA）的可降解聚合物納米顆粒。該方法可一步得到干燥分散的納米顆粒，最大程度地防止BPQDs被氧化降解。納米顆粒所負(fù)載的GA是一種天然的HSP抑制劑和抗腫瘤藥物，能夠顯著下調(diào)HSP90的表達(dá)，阻止HSP90對(duì)受損腫瘤細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，從而增強(qiáng)PTT的效果。另一方面，近紅外光（Near-infrared, NIR）照射下產(chǎn)生的高熱可促進(jìn)GA從聚合物載體中加速釋放，發(fā)揮化療的功能，進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞（圖1）。

圖1 聚合物納米載體的制備過(guò)程及其用于腫瘤協(xié)同增強(qiáng)光熱治療-化療研究示意圖

  首先利用液相剝離聯(lián)合超聲破碎制備了尺寸約2.8 nm的BPQDs。在制備過(guò)程中加入抗氧化劑植酸，其含6個(gè)帶負(fù)電的磷酸根以及12個(gè)羥基（圖1A），可與BP產(chǎn)生相互作用，破壞BP層間分子間相互作用力，提高剝離效率，同時(shí)防止BP在水溶液環(huán)境中被氧化。接著，對(duì)BPQDs的理化性質(zhì)、光熱轉(zhuǎn)換效率和光熱穩(wěn)定性等進(jìn)行了考察，如圖2所示。

圖2 BPQDs的表征

  接著，采用超臨界流體抗溶劑法制備了負(fù)載BPQDs和GA的聚合物納米顆粒（BGP），并對(duì)其進(jìn)行了表征（圖3）。研究結(jié)果表明，BGP具有與BPQDs相近的光熱轉(zhuǎn)換效率，但BGP在水溶液中的光熱穩(wěn)定性得到大幅提高，有利于在體內(nèi)發(fā)揮PTT的效果。載藥量、包封率及體外釋放實(shí)驗(yàn)等結(jié)果表明，GA被成功地負(fù)載于BGP中，并可在NIR照射下加速釋放。

圖3 納米載體BGP的表征

  為了驗(yàn)證BGP的協(xié)同增強(qiáng)抑瘤效果，選用MCF-7和T47D細(xì)胞并對(duì)它們的細(xì)胞攝取行為進(jìn)行了研究。在此基礎(chǔ)上，對(duì)MCF-7和T47D細(xì)胞進(jìn)行不同處理，然后采用CCK-8法和流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析量化。結(jié)果表明，相較于單純的化療或者PTT，BGP在NIR照射下能更有效地抑制腫瘤細(xì)胞的活力，具有明顯的協(xié)同增強(qiáng)作用。后續(xù)的Calcein-AM/PI實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)論（圖4）。

圖4 納米載體BGP的體外實(shí)驗(yàn)

  隨后，采用Western blot和免疫熒光染色對(duì)BGP的協(xié)同抑瘤機(jī)制進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，在NIR照射下BGP能抑制HSP90的高表達(dá)，增強(qiáng)PTT效果，同時(shí)阻止Akt和ERK1/2蛋白的磷酸化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最后，建立了負(fù)載T47D皮下瘤的裸鼠腫瘤模型，以評(píng)估光聲成像介導(dǎo)的協(xié)同增強(qiáng)效果。光聲成像顯示，尾靜脈注射12 h后在腫瘤部位聚集的BGP納米顆粒的信號(hào)達(dá)到最強(qiáng)，顯示出較好的腫瘤被動(dòng)靶向能力。腫瘤生長(zhǎng)曲線、結(jié)束實(shí)驗(yàn)周期后的腫瘤解剖照片以及腫瘤質(zhì)量結(jié)果均顯示聯(lián)合治療組可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)（圖5）。體重變化曲線和主要器官HE切片結(jié)果則顯示納米載體BGP具有良好的生物安全性。

圖5 納米載體BGP的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

  綜上所述，研究工作采用超臨界抗溶劑法構(gòu)建了負(fù)載BPQDs和GA的聚合物納米顆粒，在NIR照射下該納米顆粒可用于光聲成像介導(dǎo)的腫瘤協(xié)同增強(qiáng)PTT-化療；在聚合物納米粒的保護(hù)下，BPQDs穩(wěn)定性大幅提高，能通過(guò)被動(dòng)靶向聚集在腫瘤部位并發(fā)揮PTT作用，而GA在下調(diào)HSP90表達(dá)從而增強(qiáng)PTT的同時(shí)可發(fā)揮化療的作用進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞。納米載體BGP的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均顯示出良好的腫瘤抑制效果，表明這種聯(lián)合治療策略在未來(lái)具有臨床應(yīng)用的可能。

  以上相關(guān)成果以“Gambogic Acid Augments Black Phosphorus Quantum Dots (BPQDs)-Based Synergistic Chemo-Photothermal Therapy through Downregulating Heat Shock Protein Expression”為題近期發(fā)表于Chemical Engineering Journal。華僑大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)專(zhuān)業(yè)2019屆博士畢業(yè)生陳標(biāo)奇為該論文的第一作者，導(dǎo)師陳愛(ài)政教授為通訊作者。廈門(mén)大學(xué)劉剛教授團(tuán)隊(duì)、哈佛醫(yī)學(xué)院Yu Shrike Zhang教授及福建醫(yī)科大學(xué)楊達(dá)云博士團(tuán)隊(duì)參與了本論文研究工作。華僑大學(xué)部分的研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（U1605225, 81971734和31800794）及福建省生物材料科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目的資助。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2020.124312