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  合成的納米顆粒（NPs）不具有主動趨化特性，不易跨越常見的生物屏障，一般只能通過EPR效應被動靶向至腫瘤部位，因此腫瘤富集效率相對較低。腫瘤的發生發展與慢性炎癥緊密相關，而多種腫瘤治療方式也會引起急性炎癥。中性粒細胞可以快速響應炎癥，大量產生并通過趨化反應穿過多道生理屏障到達炎癥部位。因此中性粒細胞已被發展為納米藥物的細胞載體，用于克服納米藥物遞送過程的多重生理屏障，但如何發展可實現高效特異靶向體內中性粒細胞的普適性方法是實現該思路的關鍵。

  近日，中國科學技術大學王育才教授課題組利用自然界中細菌等病原體可有效被中性粒細胞識別并吞噬的特性，發展出仿生納米病原體（NPN）體系用于NPs的中性粒細胞靶向。具體來說，使用細菌外膜囊泡（OMV）包被NPs制備NPNs，OMVs含有的多種來源于細菌的病原體分子模式可被中性粒細胞感知，并介導其被中性粒細胞的吞噬。攜載NPNs的中性粒細胞可主動趨化至光熱治療（PTT）后的炎癥腫瘤部位，在受到炎癥分子的刺激后中性粒細胞細胞膜破裂、將NPNs釋放。釋放出的NPNs通過其包載的順鉑有效殺死殘存的腫瘤細胞，從而聯合PTT達到完全清除腫瘤的效果（圖1）。該策略可廣泛應用于任意種類納米/微米顆粒的中性粒細胞特異靶向，且可應用于中性粒細胞參與的腫瘤/炎癥等多種類型疾病的治療。

圖1、a. 中性粒細胞可識別并吞噬多種病原體。b. NPN制備過程。c. 光熱傳導試劑PBIBDF-BT納米顆粒的制備。d. 由于光的穿透深度有限，PTT處理后的腫瘤會復發。e. PTT聯合NPN介導的化療的聯合療法。

  研究結果表明NPNs可有效靶向至循環的中性粒細胞，具體分析顯示中性粒細胞攝取的NPNs量占血液中所有免疫細胞攝取量的83.4%，提示NPNs靶向循環中性粒細胞的高效性和特異性。并且中性粒細胞可通過主動趨化將NPNs攜載至腫瘤部位，NPNs在PTT處理后的腫瘤部位富集明顯增加（圖2）。以上結果說明血液中循環的中性粒細胞可攝取更多的NPNs并將其攜載至PTT處理的腫瘤部位。

圖2、a. 血液中性粒細胞攝取NPs或NPNs的比例。b. 血液中免疫細胞比例乘以其攝取NPs或NPNs的強度用于反映其整體攝取能力。內嵌圖為分析每種細胞攝取NPNs量占血液中所有免疫細胞攝取總量的比例。c. 腫瘤中性粒細胞攝取NPs或NPNs的比例。d. NPNs在PTT處理小鼠及對照小鼠中的分布，箭頭指示腫瘤部位。

  到達腫瘤部位以后中性粒細胞需要將NPNs快速釋放以保證其殺傷腫瘤細胞的活性。體內實驗結果顯示在PTT處理的腫瘤組織中，中性粒細胞可有效釋放NPNs，并且釋放的NPNs可被腫瘤細胞攝取以行使其殺傷功能（圖3）。

圖3、a. 實驗流程圖。荷載DiO標記NPs（NPs@DiO）的DiD標記的中性粒細胞（Neutrophils@DiD）被瘤內注射至PTT處理或對照腫瘤中，20小時后通過流式細胞術和免疫熒光進行分析。b. 轉輸的中性粒細胞中還含有NPs@DiO的比例。c. 腫瘤組織中NPs@DiO與轉輸的中性粒細胞或腫瘤細胞的共定位情況。黃色箭頭指示NPs@DiO與轉輸的中性粒細胞共定位，綠色箭頭指示NPs@DiO與腫瘤細胞共定位。

  最后作者驗證了PTT聯合包載順鉑的NPNs（NPNs@Pt）對腫瘤的治療效果。結果顯示兩次聯合治療可完全清除所有實驗小鼠的腫瘤組織，并且在觀察期內未見復發，根據前文結果推測是NPNs@Pt在腫瘤中富集的增多介導了PTT處理后殘存的腫瘤細胞的清除（圖4）。

圖4、a. 實驗流程圖。b. 不同處理組小鼠腫瘤生長曲線。c. PTT + NPNs@Pt處理組小鼠照片顯示腫瘤全部被清除。

  該研究以Chemotaxis-Driven Delivery of Nano-Pathogenoids for Complete Eradication of Tumors Post-Phototherapy為題在Nature Communications發表。王育才教授為該論文的通訊作者，李敏博士和博士生李舒雅為該論文的共同第一作者。該研究工作得到了國家重點研發項目、國家自然科學基金、中央高校基本科研業務費專項基金、廣東省生物醫學工程重點實驗室開放項目和安徽省自然科學基金的資助。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-14963-0