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  自組裝高分子膠束作為多功能藥物載體受到廣泛關(guān)注。已有多種基于聚合物膠束的納米給藥系統(tǒng)被FDA批準(zhǔn)或進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但是它們的治療效果并未達(dá)到預(yù)期。主要原因之一在于高分子自組裝體固有的動態(tài)結(jié)構(gòu)和不穩(wěn)定性使其難以承受體內(nèi)的高倍稀釋及與血液成分的相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致藥物的泄露和非特異性組織分布。盡管物理或化學(xué)交聯(lián)能有效增強(qiáng)高分子自組裝結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，但同時會影響納米系統(tǒng)的響應(yīng)能力，降低藥物在病灶的釋放效率。因此，聚合物膠束的穩(wěn)定性和響應(yīng)性仍是目前亟需解決的矛盾問題。

  近日，四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院丁明明和譚鴻教授提出一種交聯(lián)誘導(dǎo)再組裝（CIRA）策略，利用界面點(diǎn)擊交聯(lián)驅(qū)動多嵌段聚合物發(fā)生微相分離，使聚合物膠束內(nèi)核中的刺激敏感鍵遷移到膠束界面，從而同時提高聚合物載體的動力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性以及還原響應(yīng)性，實(shí)現(xiàn)靈敏的釋藥開關(guān)，解決高分子自組裝體穩(wěn)定和釋放的矛盾問題（圖1）。

圖1. 交聯(lián)誘導(dǎo)再組裝（CIRA）策略示意圖

  為了實(shí)現(xiàn)該策略，研究團(tuán)隊(duì)在前期工作（Biomaterials 2017, 145, 138-153）的基礎(chǔ)之上設(shè)計(jì)并構(gòu)筑可點(diǎn)擊多嵌段聚氨酯（MPU）膠束，并使用一種可還原斷裂的交聯(lián)劑（SS-Az）進(jìn)行界面點(diǎn)擊交聯(lián)。利用光散射、熒光光譜、二維核磁和傅里葉變換紅外光譜等方法表征了自組裝體的高級結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和刺激響應(yīng)性，闡明了CIRA驅(qū)動自組裝體微相分離的機(jī)理（圖2）。

圖2.交聯(lián)驅(qū)動自組裝體微相分離機(jī)制研究

  進(jìn)一步研究CIRA對于高分子納米材料生物學(xué)性能的影響，以抗腫瘤應(yīng)用為模型，發(fā)現(xiàn)CIRA功能化的膠束能夠顯著提高納米系統(tǒng)的穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)靈敏的藥物控釋開關(guān)，從而延長藥物循環(huán)時間，改善藥物組織分布，在體內(nèi)外實(shí)現(xiàn)良好的抗腫瘤效果（圖3）。該工作為高分子自組裝行為提供了新的理解，并為多功能納米藥物載體的設(shè)計(jì)提供新思路。

圖3. CIRA功能化聚合物自組裝體的細(xì)胞內(nèi)藥物傳遞和組織分布

  以上相關(guān)成果發(fā)表于Advanced Science（DOI:10.1002/advs.201902701）。論文第一作者為四川大學(xué)碩士研究生楊瑞和鄭毅，共同通訊作者為丁明明教授和譚鴻教授。該項(xiàng)研究工作得到國家自然科學(xué)基金（51873118，21474064，51203101）、國家杰出青年科學(xué)基金（51425305）和高分子國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目的資助。

  論文連接：  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201902701