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  同濟大學杜建忠教授提出了高效包載蛋白和核酸的高分子囊泡構建原理：“酸誘導吸附”（Acid-induced adsorption, AIA）和“親和強化吸引”（Affinity-enhanced attraction, AEA）（圖 1、圖 2）。

  如何利用載體安全有效地遞送生物大分子，是蛋白療法、組織修復、基因編輯等生物醫用領域的一個核心問題。然而傳統載體往往帶正電荷，體循環時間較短且存在安全問題。雖然非陽離子載體可以避免這個問題，但是包載效率較低。高分子囊泡可將大分子包載在空腔中，安全性好，但長期以來同樣面臨包載效率較低的難題。因此，如何構建高效包載生物大分子的非陽離子型高分子囊泡是一個重要的挑戰，需要從理論創新方面來解決問題。

  杜建忠教授團隊長期以來一直從事高分子囊泡包載生物大分子的研究【“人工核膜”囊泡（ACS Nano 2014, 8, 5022）；“以糖控糖”囊泡（JACS 2017, 139, 7640）；“雙門控”囊泡（Nano Lett. 2018, 18, 5562）】。他們猜想，要實現生物大分子的高效包載，核心在于調控囊泡與生物大分子之間的相互作用。在溶液中，生物大分子通過被動擴散靠近囊泡。通常情況下，由于二者之間的相互作用較弱，大多數大分子會離開囊泡。而當二者之間的吸引作用較強時，就可以將大多數大分子吸附在囊泡膜上，實現大分子捕獲，即“穩定包載”。根據該猜想，他們提出了AIA和AEA原理以高效包載蛋白和核酸。

  他們設計了一種新的高分子囊泡以驗證上述原理。實驗表明，通過AIA使血紅蛋白包載率達到了79%，通過AEA使RNA和質粒DNA包載率分別達到了85%和75%。這些結果均大大高于普通的高分子囊泡的包載效率（一般小于20%），主要是因為AIA和AEA的 “主動包載”作用（圖 1）。

圖 1. 高效包載蛋白和核酸的原理：酸誘導吸附（AIA）和親和強化吸引（AEA） 

  AIA：蛋白溶于水產生的質子可以被三唑基團中氮原子的孤對電子吸引，進而催化囊泡膜層的酯鍵斷裂，所形成的羧基和羥基可以通過靜電作用或氫鍵作用吸附蛋白分子，進而實現蛋白的高效包載(圖 2)。

  AEA：高分子側鏈上的三唑基團和肉桂酸酯基團可以通過“π–陰離子作用”和“π–π堆疊”吸引帶負電且富含π電子的核酸分子。另外，高分子側鏈與核酸的重復單元有一定的結構相似性，進一步加強了二者之間的吸引作用。這些因素都有利于核酸的高效包載。

圖 2. 囊泡通過（I）AIA和（II）AEA分別包載蛋白和核酸的示意圖

  在包載編碼有綠色熒光蛋白基因的質粒后，囊泡可以將質粒高效遞送至細胞內進行表達。激光共聚焦測試表明，AEA不影響大分子的胞內釋放與表達，與對照組（純質粒組）相比，熒光強度提高兩倍以上（圖 3）。進一步實驗證實，包載質粒的囊泡對于人肝癌細胞（HepG2）的轉染效率在95%以上（72小時）。由此可知，AEA在基因遞送領域具有應用前景。

圖 3. 包載pEGFP-N1質粒的囊泡有效實現了基因遞送和表達（綠色：熒光蛋白；藍色：細胞核；比例尺：20微米）

  AIA原理可以擴展到具備如下幾個特點的載體體系：1）體系中有質子源以催化高分子鏈中酸敏感鍵的降解；2）載體中包含具有孤對電子且均勻分布的助催化劑，用于質子的傳遞和分散；3）載體膜中具有酸敏感的化學鍵，在斷裂后暴露出的基團，能夠與“貨物”分子產生氫鍵或靜電作用。

  AEA原理適用于具備以下任一特點的載體體系：1）載體的膜結構包含對“貨物”分子中的富電子基團或帶負電荷基團具有親和作用的基團；2）載體的膜結構中有富含π電子的基團，可以促進載體膜與“貨物”分子之間產生“π–π堆疊”作用。另外，當聚合物中含有與大分子“貨物”重復單元相似的化學結構時，AEA效應可以進一步增強。因此，可將AIA、AEA推廣到其他領域。

  該成果以“Two Principles for Polymersomes with Ultrahigh Biomacromolecular Loading Efficiencies: Acid-Induced Adsorption and Affinity-Enhanced Attraction”為題發表(Macromolecules 2020, DOI: 10.1021/acs.macromol.0c00252)。同濟大學博士生陳帥為論文的第一作者，河北大學秦江雷副教授為第二作者，同濟大學杜建忠教授為通訊作者。該研究得到國家杰出青年科學基金（21925505）資助。

  論文原文：

  Chen, S.; Qin, J. L.; Du, J. Z.* Two Principles for Polymersomes with Ultrahigh Biomacromolecular Loading Efficiencies: Acid-Induced Adsorption and Affinity-Enhanced Attraction. Macromolecules 2020, DOI: 10.1021/acs.macromol.0c00252.

  https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.macromol.0c00252

  杜建忠教授課題組主頁：https://jzdu.tongji.edu.cn/