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  本文由論文第一作者李黎明博士受邀協(xié)助撰寫。

  中樞神經(jīng)系統(tǒng)在人體生命活動中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用，脊髓損傷（SCI）是嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，往往致使患者損傷截斷以下感覺和運動功能喪失，目前尚沒有有效的臨床治療手段。復雜的抑制性病理微環(huán)境是阻礙神經(jīng)修復的主要因素，對微環(huán)境的綜合調(diào)節(jié)是治療SCI的關(guān)鍵。高建青教授團隊在前期研究中構(gòu)建了黏附性多肽修飾的生物相容性水凝膠，攜載間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal stem cell，MSC）進行移植，對全橫斷型SCI的治療顯示了良好的效果（ACS Applied Materials & Interfaces, 2017, 9(4): 3330.），團隊還針對SCI抑制性微環(huán)境，利用抗氧化性MnO2納米粒復合的水凝膠進行微環(huán)境的抗氧化和抗炎調(diào)節(jié)，從而促進移植后的MSC細胞存活與脊髓神經(jīng)組織修復（ACS Nano, 2019, 13, 14283?14293）。近年研究發(fā)現(xiàn)，MSC的修復功能主要與其旁分泌作用有關(guān)，而干細胞在疾病微環(huán)境中較高的死亡率及潛在的長期安全問題限制了其療效與應用。作為MSC細胞旁分泌物的天然載體，MSC來源的外泌體繼承了MSC的神經(jīng)營養(yǎng)和炎癥、過氧化微環(huán)境調(diào)節(jié)等功能，因此，利用MSC外泌體替代MSC細胞進行脊髓損傷局部的移植，是極具前景的SCI治療策略。由于SCI后組織中繼發(fā)性損傷的持續(xù)進展與細胞外基質(zhì)缺失，外泌體在脊髓損傷局部的高效遞送與緩釋成為調(diào)節(jié)微環(huán)境和促進神經(jīng)修復的關(guān)鍵。

  高建青教授團隊將藥劑學緩釋埋植制劑的技術(shù)應用于組織再生與修復，通過層粘連蛋白來源多肽修飾的黏附性水凝膠三維攜載MSC細胞外泌體，補充損傷組織細胞外基質(zhì)的同時，進行外泌體在脊髓損傷局部的緩釋遞送移植。團隊前期工作已證明層粘連蛋白來源的多肽PPFLMLLKGSTR可促進MSC細胞與脊髓組織在透明質(zhì)酸（HA）水凝膠中的黏附生長，鑒于MSC外泌體膜上同樣具有能與層粘連蛋白結(jié)合的整合素結(jié)構(gòu)，在本研究中，高建青教授團隊進一步合成了可黏附性攜載外泌體的生物相容性水凝膠。實驗表明，該水凝膠-外泌體三維體系的脊髓移植可實現(xiàn)外泌體在損傷脊髓組織中的保留和持續(xù)釋放以及向遠端脊髓組織的融合，從而改善炎癥和過氧化微環(huán)境，促進神經(jīng)組織修復，最終顯著促進了SCI大鼠的運動功能恢復并減輕其神經(jīng)源性膀胱損傷。

圖1. 研究示意圖。MSC細胞外泌體通過膜表面的整合素與水凝膠中的多肽結(jié)合從而黏附性包載于三維水凝膠中進行脊髓損傷部位的移植，移植體系持續(xù)釋放外泌體以改善損傷微環(huán)境，從而促進神經(jīng)組織修復。

  研究團隊采用基于尺寸排阻色譜原理的分離柱結(jié)合超速離心的方法成功提取獲得純化的MSC外泌體。分別合成醛基和氨基的修飾的HA，將層粘連蛋白來源的多肽PPFLMLLKGSTR與HA鏈上的部分醛基連接，利用席夫堿反應構(gòu)建具有良好黏附性與生物相容性的水凝膠。肽修飾顯著提高了水凝膠對MSC外泌體的包載效率，MSC外泌體于水凝膠中黏附并呈現(xiàn)三維空間分布，體外釋放實驗顯示該體系可維持超過10天的外泌體釋放。

圖2.  外泌體的表征與在水凝膠中的黏附分布和釋放

  團隊在前期研究中構(gòu)建了嚴重型的大鼠“大跨度”脊髓全橫切損傷模型，將大鼠脊髓通過手術(shù)暴露后，在T9-T10節(jié)段處完全切斷脊髓并制造4~5mm的斷口，將外泌體-水凝膠體系（Exo-pGel）移植入斷口部位進行脊髓修復治療。在28天的治療周期內(nèi)，未進行移植治療的SCI大鼠表現(xiàn)為后肢拖動的癱瘓狀態(tài)，單獨移植空白水凝膠（Blank）對于大鼠運動功能恢復具有一定促進效果，而Exo-pGel移植治療的大鼠可實現(xiàn)后肢關(guān)節(jié)的大幅活動，表明該策略中局部遞送的外泌體所發(fā)揮的神經(jīng)修復作用。另外，對大鼠膀胱組織的考察表明，Exo-pGel移植治療能夠顯著改善SCI后的神經(jīng)源性膀胱損傷。對治療后脊髓神經(jīng)組織的解剖和免疫組化染色考察發(fā)現(xiàn)，Exo-pGel移植顯著緩解了炎性和過氧化性的損傷微環(huán)境，有效抑制星形膠質(zhì)細胞增生，促進了損傷的脊髓神經(jīng)組織中神經(jīng)纖維的生長。

圖3.  大鼠脊髓全橫切損傷的外泌體-水凝膠移植治療顯著促進后肢運動功能恢復并緩解神經(jīng)源性膀胱損傷

圖4. 外泌體-水凝膠（Exo-pGel）移植與空白水凝膠（Blank）移植后28天脊髓神經(jīng)組織的修復效果

  高建青教授團隊所構(gòu)建的生物相容性水凝膠黏附性攜載MSC細胞外泌體的三維移植體系，有效實現(xiàn)了對外泌體的脊髓局部遞送，從而達到治療SCI、重建運動功能的療效，該研究為基于外泌體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療及病理性微環(huán)境的調(diào)節(jié)提供了重要的理論和實驗依據(jù)。

  以上成果發(fā)表在Nano Letters雜志上 ，論文的第一作者為浙江大學藥學院博士后李黎明，通訊作者為高建青教授。

  論文鏈接：https://dx.doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c00929