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  作為由多種大分子構成的多功能的網絡結構，細胞外基質（ECM）不僅為細胞的生存及活動提供必要的場所，更是通過多種信號通路調節細胞的生物學行為。所以，ECM代謝平衡是組織能夠發揮正常作用的有力保障。而一旦這種平衡被打破，細胞生物學行為將受到抑制，組織器官功能也將出現嚴重紊亂。多項研究表明，ECM代謝失平衡在慢性炎癥性疾病中扮演了重要角色，其引發的組織功能紊亂，加速了疾病進展。而目前還缺乏有效的臨床治療手段。因此，如何運用生物材料學方法，從ECM代謝紊亂的機制出發，構建一種理想的生物材料，調節組織ECM代謝平衡，促進功能恢復，是一個值得探索的問題。

  鑒于此，上海交通大學附屬瑞金醫院/上海市傷骨科研究所崔文國教授團隊、蘇州大學附屬第一醫院陳亮教授團隊和葡萄牙波爾圖大學Bruno Sarmento教授團隊以微流控裝置制備的左旋聚乳酸（PLLA）多孔微球為支架，通過化學鍵負載能夠抑制炎癥反應的拮抗劑，成功構建具有調節ECM代謝平衡功能的可注射多孔微球。通過多孔微球表面及內部拮抗劑的長效釋放削弱炎癥反應，同時促進髓核細胞增殖，從而調節髓核細胞代謝平衡，促進髓核再生。該研究以題為“Metabolism Balance Regulation via Antagonist-Functionalized Injectable Microsphere for Nucleus Pulposus Regeneration”的論文發表在國際權威期刊Advanced Functional Materials（2020,2006333）。

圖1：調節代謝平衡的可注射多孔微球示意圖

  拮抗劑能夠有效結合炎癥因子發揮糾正ECM紊亂的作用，但較短的半衰期抑制其進一步臨床應用。白蛋白分子中具有多重藥物結合位點，能夠有效維持蛋白類藥物活性，延長藥物在體內的作用時間。因此在本研究中， 牛血清白蛋白（BSA）納米粒（BNP）被用于拮抗劑的包裹。由于椎間盤內較大的壓力，直接注射載藥納米粒會出現滲漏等問題。此外，目前已有的生物材料支架常通過物理方法負載藥物，無論是負載效率還是納米粒的均勻分散都無法令人滿意；而且椎間盤狹小的空間限制了微創注射進入其中的材料體積，物理負載難以保證單位體積藥物濃度。針對上述問題，聯合團隊借助微流控裝置利用乳液法制備平均粒徑約100um的PLLA多孔微球（MS），其表面及內部含形狀規則、內外互通的孔隙，不僅能夠提升負載效率，也有利于拮抗劑內外同步釋放。同時，研究人員運用碳二亞胺法，將載藥納米粒與微球通過酰胺鍵相連，成功構建負載拮抗劑的可注射多孔微球（MS-BNP）。微創注射至病灶部位，調節ECM代謝平衡。

圖2：BSA納米粒、PLLA多孔微球的形態及表征

  此外，多孔微球良好的生物相容性，使注射后的微球不會影響退變椎間盤殘留的髓核細胞活性。同時研究表明，3D培養利于細胞增殖，而PLLA微球多孔結構能夠為其提供絕佳的培養環境。多孔微球內外相通的孔隙，有利于養分與細胞代謝產物交換，為細胞增殖提供營養支持。因此，注射后的微球能夠為殘存的髓核細胞提供良好的附著點，促進原位髓核細胞分泌ECM。

圖3：PLLA多孔微球生物相容性評價

  通過構建大鼠針刺椎間盤退變模型，將載拮抗劑的微球注射入大鼠尾椎間盤中，分別在4W、8W觀察退變進展。研究結果顯示，與其他實驗組相比，MS-BNP組髓核組織較為完整，組織界限清晰，且髓核組織中膠原含量明顯較多。說明負載拮抗劑的多孔微球能夠顯著改善髓核細胞ECM代謝平衡，實現髓核再生。

圖4：可注射多孔微球體內調節代謝平衡

  總結：在本研究中，通過化學鍵將拮抗劑與多孔PLLA微球組裝，成功構建了具有調節ECM代謝平衡的可注射多孔微球，通過抑制炎癥反應、促進細胞增殖調節ECM代謝平衡，從而恢復組織功能。本研究證明了具有可注射、多孔結構的PLLA微球作為一種理想的生物材料，能夠均勻高效的負載藥物，憑借特殊的結構促進藥物持久有效的釋放。因此，該聯合團隊構建的具有調節ECM代謝平衡的可注射多孔微球體系，能夠為組織ECM代謝紊亂提供新的治療策略。

  論文第一作者為許眙昌、顧勇、蔡峰，論文通訊作者為陳亮教授，Bruno Sarmento教授、崔文國教授。

  該研究得到了國家自然科學基金委和國家重點研發計劃等項目支持。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202006333