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  多項(xiàng)研究表明腫瘤乏氧微環(huán)境對(duì)于免疫治療具有顯著的抑制效果。近年來以二氧化錳，過氧化氫酶或全氟化碳為代表的納米材料在緩解腫瘤部位的乏氧環(huán)境以及提高免疫治療療效方面取得了明顯進(jìn)展。然而現(xiàn)有的緩解腫瘤乏氧的納米材料往往具有穩(wěn)定性差，特異性低，產(chǎn)氧效果難以持續(xù)等缺點(diǎn)。因此開發(fā)一種可特異性在腫瘤部位持續(xù)產(chǎn)氧的納米載體對(duì)于提高免疫治療效果具有重要意義。

  基于納米材料在氧氣遞送上面臨的問題，新加坡國(guó)立大學(xué)陳小元教授和澳門大學(xué)王瑞兵教授課題組聯(lián)合設(shè)計(jì)了一種由乏氧響應(yīng)聚合物誘導(dǎo)錳鐵氧納米粒組裝形成的中空錳鐵氧納米囊泡。該囊泡可以在腫瘤乏氧微環(huán)境中迅速解體釋放包載藥物和錳鐵氧納米粒。前者可以抑制腫瘤生長(zhǎng)而后者可以催化腫瘤部位過量的過氧化氫產(chǎn)生氧氣，從而改善腫瘤組織乏氧環(huán)境。通過與免疫治療結(jié)合該納米囊泡顯示出了良好的化療與免疫治療結(jié)合治療效果。

乏氧響應(yīng)納米囊泡的合成與表征

通過SEM,TEM,EDS mapping (C-F)對(duì)納米囊泡進(jìn)行表征證實(shí)了納米囊泡的中空結(jié)構(gòu)。通過控制錳鐵氧納米粒表面的兩親聚合物密度可以調(diào)控納米囊泡的尺寸(G, H)。在模擬體內(nèi)乏氧環(huán)境中納米囊泡可以迅速解組裝并釋放包載藥物(I-K)。同時(shí)釋放出的錳鐵氧納米粒可以快速且持續(xù)地催化溶液中的過氧化氫產(chǎn)生氧氣(L-N)。

乏氧響應(yīng)納米囊泡的細(xì)胞吞噬，解組裝與克服乏氧環(huán)境

通過過氧化氫探針檢測(cè)到在乏氧條件下納米囊泡處理后的細(xì)胞內(nèi)的過氧化氫可以被迅速消耗(A)，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)水平與PBS處理的細(xì)胞相比顯著下降(B)，表明納米囊泡可以在乏氧環(huán)境中于細(xì)胞內(nèi)迅速解體并釋放錳鐵氧納米粒(C)，該納米粒可以催化細(xì)胞內(nèi)的過氧化氫產(chǎn)生氧氣改善乏氧環(huán)境。

載藥乏氧響應(yīng)納米囊泡與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合可高效抑制腫瘤生長(zhǎng)

以乳腺癌小鼠為模型研究發(fā)現(xiàn)載藥乏氧響應(yīng)囊泡與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合顯示出了比單一的化學(xué)治療或免疫治療更好的腫瘤抑制效果以及更高的小鼠存活率(A-E)。此外通過與無催化產(chǎn)氧能力的載藥金納米囊泡進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)產(chǎn)氧納米載體可以極大地提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)腫瘤的抑制效果。

載藥乏氧響應(yīng)納米囊泡與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合可有效防止腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)通過將載藥乏氧響應(yīng)納米囊泡與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合可以有效激活小鼠體內(nèi)的記憶T細(xì)胞，長(zhǎng)時(shí)間維持小鼠體內(nèi)的炎癥因子(如TNF-α和IFN-γ)處于較高濃度，從而抑制小鼠乳腺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)(A-H)。

  此外該納米囊泡還可與其他需要氧氣參與的腫瘤治療方案(如光動(dòng)力治療，聲動(dòng)力治療，放射治療等)結(jié)合，為今后納米載藥體系的設(shè)計(jì)提供了新的思路。

  以上成果發(fā)表于Advanced Functional Materials(Adv. Funct. Mater. 2021, 2008078)上,論文的第一作者為澳門大學(xué)濠江學(xué)者楊奎琨，共同第一作者為美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院學(xué)者喻國(guó)燦，通訊作者為新加坡國(guó)立大學(xué)陳小元教授，澳門大學(xué)王瑞兵教授和美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院鄧宏章博士。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202008078