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  現代人的生活工作方式和飲食結構的改變，以及遺傳因素共同導致腸道菌群組成發生改變，進而引起腸道微生態失調和胃腸道疾病的發生。其中，炎癥性腸病（IBD）是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病理特征包括腸道上皮屏障破壞、局部過度激活的免疫響應、菌群失衡和主要代謝產物的改變等。目前，該疾病無法治愈，臨床治療手段僅能誘導和維持緩解，患者接受治療后容易出現復發甚至面臨結直腸切除的風險。因此，開發新型治療策略和藥物遞送體系對IBD治療具有重要意義。

  短鏈脂肪酸（包括乙酸、丙酸、丁酸等）是結腸益生菌的重要代謝產物。其中，丁酸不僅可以為腸上皮細胞提供能量，抑制NF-κB信號通路減少促炎因子分泌，還能有效促進和維持腸上皮屏障功能。IBD患者腸道菌群紊亂，丁酸含量降低，提高腸道內丁酸水平有助于恢復腸道穩態和調節菌群平衡。但是，丁酸小分子易揮發，味臭，直接口服易被上消化道快速吸收而不利于在結腸炎癥部位聚集，生物利用度低。此外，天然中草藥活性成分如多酚類化合物包括茶多酚、厚樸酚等，具有廣泛的抗炎、抗菌等生活活性。例如，厚樸酚（Mag）是傳統中藥厚樸的主要活性成分之一，能夠降低炎癥部位活性氧水平，并通過影響MAPK和PPAR-γ等經典炎癥信號通路來緩解炎癥。然而這些天然活性成分水溶性低且易在胃酸等惡劣環境下降解，極大限制了體內治療功效。基于前期在IBD治療高分子藥物載體系統的研究基礎（Bioact. Mater. 2024, 33, 71-84；J. Control. Release 2023, 354, 1-18; Biomacromolecules 2023, 24 (5), 2250-2263; Int. J. Pharm. 2023, 639, 122962; J. Mater. Chem. B 2021, 9, 3874-3884.），四川大學何斌研究員/蒲雨吉副研究員團隊構建了一種具有結腸pH和氧化還原響應的丁酸高分子化載體，其聚合物骨架為仿尤特奇腸溶衣的聚甲基丙烯酸衍生物，分別通過共價鍵接合物理包封的方式有效負載丁酸和厚樸酚，載藥量分別約為22%和10%。經口服后，高分子納米藥物可在胃酸環境下保持穩定，而在腸道pH和高還原微環境條件下親水性增加并斷裂二硫鍵，暴露出具有生物粘附性的巰基官能團，增加結腸粘附和滯留，同時有效釋放丁酸與厚樸酚，緩解腸炎。研究者首先利用ATRP聚合反應合成了一系列具有pH和氧化還原雙響應性富含丁酸的聚甲基丙烯酸衍生聚合物，選取具有優良載藥和釋藥行為納米藥物PSBA@Mag，系統研究了納米藥物在體外抗氧化抗炎與促上皮細胞遷移功能，在兩種化學誘導IBD疾病模型中取得了良好的聯合治療效果，并通過轉錄代謝等組學研究揭示治療原理。

圖1 具有結腸pH和氧化還原雙重響應性的丁酸工程化聚甲基丙烯酸作為納米載體擔載厚樸酚治療腸炎示意圖。

圖2 丁酸高分子化載體設計合成與載藥研究。(A) 富含丁酸pH/redox敏感高分子PSBA合成路線（PSOH為不含丁酸的對照高分子）；(B-D) PSBA@Mag納米藥物的粒徑、電位和TEM 照片；(E-F) PSBA@Mag NPs 在模擬胃腸道環境下的厚樸酚釋放行為。

圖3 PSBA@Mag在DSS誘導小鼠急性腸炎模型中的治療評價。納米藥物在降低疾病嚴重程度（B）、恢復結腸長度（D，E）、修復腸上皮屏障（F）、降低促炎性細胞因子水平（G，H）、增加結腸短鏈脂肪酸含量（J-L）等方面表現出明顯療效。

圖4  轉錄及代謝組學分析表明，PSBA@Mag 納米藥物主要通過影響免疫反應、細胞黏附、促進脂類代謝等相關生物功能實現腸炎治療。

圖5 16S rRNA測序分析DSS誘導腸炎小鼠治療后腸道菌群。PSBA@Mag治療后腸道細菌種類增加，益生菌豐度上升，與健康組接近。

  該研究報道了一種短鏈脂肪酸高分子工程化納米平臺用于腸炎治療。設計的高分子納米藥物具有增強的結腸滯留效果與靶向藥物遞送效率，口服后可響應結腸pH和炎癥部位還原微環境釋放丁酸與抗氧化抗炎活性多酚，緩解免疫過度激活，促進腸上皮屏障功能恢復，調節腸道菌群，從而重塑腸穩態有效誘導緩解。值得注意的是，PSBA聚合物提供了一類具有結腸pH響應、自遞送丁酸的促腸黏膜修復功能的納米平臺，有望廣泛應用于結腸炎癥相關疾病的靶向藥物遞送與精準治療。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c05732