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  有機(jī)砷類小分子或無機(jī)砷類藥物造福了全球無數(shù)的血液腫瘤患者，但將其用于實(shí)體腫瘤治療的臨床轉(zhuǎn)化卻成效甚微。全世界范圍內(nèi)的多起臨床I/II試驗(yàn)表明，砷類藥物對(duì)于乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌等10余種實(shí)體腫瘤并未展現(xiàn)出可觀的療效。其原因主要為砷類藥物在血液循環(huán)時(shí)間短、易與蛋白質(zhì)等結(jié)合造成毒性、腫瘤累積量低等，而加大其用量又會(huì)引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。作為一種新近報(bào)道的二維（2D）材料，砷烯由單元素砷（As⁰）組成，其毒性比傳統(tǒng)砷類藥物低，但對(duì)血液腫瘤細(xì)胞具有相似的優(yōu)異治療效果。考慮到實(shí)體腫瘤相對(duì)于正常組織具有較高的內(nèi)源性H₂O₂，砷烯有望在腫瘤組織累積后可被選擇性氧化為高毒性的氧化態(tài)，從而在實(shí)現(xiàn)腫瘤激活的特異性治療的同時(shí)，降低全身毒性。此外，砷烯是一種具有間接帶隙的半導(dǎo)體，其理論上具有近紅外光響應(yīng)的光熱性能。因此，砷烯氧化程度越高，其對(duì)正常組織毒性越大，對(duì)腫瘤特異選擇性越低，同時(shí)光熱轉(zhuǎn)換效率也越低。目前基于隔絕空氣等復(fù)雜操作的砷烯液相超聲剝離制備，所得到的砷烯尺寸大，不適用于生物應(yīng)用，且過程仍易導(dǎo)致氧化。因此，為了增加砷烯用于產(chǎn)業(yè)化的可能性，需要探究在大氣環(huán)境中制備高純度砷烯的新方法，且砷烯的實(shí)體腫瘤治療評(píng)測(cè)及生物安全性仍鮮有報(bào)道。

  近期，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院陶偉教授團(tuán)隊(duì)、杭州師范大學(xué)藥學(xué)院謝恬教授與中科院寧波材料所吳愛國(guó)教授團(tuán)隊(duì)合作，結(jié)合課題組近期針對(duì)砷等元素的藥物應(yīng)用歸納（Chem. Soc. Rev., 2021, 50, 2260-2279）、前期對(duì)單元素二維材料在生物應(yīng)用領(lǐng)域的總結(jié)（Chem. Soc. Rev., 2019, 48, 2891-2912）以及砷族元素在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域的系統(tǒng)性工作（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2020, 117(46): 28667-28677；Nat. Commun., 2020, 11(1): 2778；Nano Letters, 2020, 20(5): 3943-3955；Matter, 2020, 2(2): 297-322；Chem. Soc. Rev., 2019, 48(11): 2891-2912；Adv. Mater., 2018, 30(38): 1802061；Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56(39): 11896-11900；Adv. Mater., 2017, 29(1): 1603276；etc.），從材料學(xué)和生物學(xué)角度出發(fā)，提出利用單質(zhì)砷烯作為新型砷類納米藥物對(duì)實(shí)體腫瘤進(jìn)行高效治療，拓展對(duì)砷類藥物的認(rèn)知。文中報(bào)道了砷烯具有（1）高生物安全性（高純度單質(zhì)砷固有毒性低），可從根本解決傳統(tǒng)砷類藥物固有高毒性的弊端；（2）腫瘤微環(huán)境激活的特異性及選擇性的實(shí)體腫瘤化療治療效果（高純度單質(zhì)砷毒性低，但可被腫瘤微環(huán)境中過表達(dá)的H₂O₂等氧化為高毒性氧化態(tài)）；（3）近紅外光響應(yīng)的腫瘤光熱性能，將其從單一化療藥推向納米光子藥物；（4）與欖香烯（提取自中藥的化學(xué)成分明確的抗癌藥物，杭州師范大學(xué)謝恬教授為該藥物的發(fā)現(xiàn)和推廣者）聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)低劑量給藥下的協(xié)調(diào)增效殺傷腫瘤效果。

  作者從砷元素的存在形式及相應(yīng)毒性分析出發(fā)，無機(jī)砷比有機(jī)砷的毒性大，三價(jià)砷比五價(jià)砷的毒性大，而單質(zhì)砷具有較低毒性，主其要以灰砷（α-砷）、黑砷（β-砷）和黃砷（γ-砷）這三種同素異形體的形式存在。其中，灰砷有類似石墨的分層晶體結(jié)構(gòu)，是由許多互鎖豎起的六元環(huán)所構(gòu)成的雙層結(jié)構(gòu)，層與層之間的結(jié)合力弱。作者基于灰砷的材料學(xué)結(jié)構(gòu)特性，在N-甲基吡咯烷酮有機(jī)溶液和維生素C的引入條件下，通過超聲破碎的液相剝離方式，制備出單質(zhì)純度高的、尺寸小（～3 nm）的砷烯納米點(diǎn)（AsNDS）材料，并對(duì)其表面進(jìn)一步的DSPE-PEG修飾（AsNDs@PEG）。維生素C可充當(dāng)“保護(hù)劑”，防止大氣環(huán)境制備過程中砷烯的氧化（圖一）。

圖一 （A）砷烯納米點(diǎn)（AsNDs）的制備、表征及細(xì)胞選擇性殺傷潛在機(jī)理。AsNDs的（B）透射電鏡圖像，（C）高分辨投射電鏡圖像，（D）AFM圖像；AsNDs的（E）元素能譜圖，（F）XRD圖譜，（G）（H）XPS圖譜，以及（I）拉曼圖譜

  隨后，作者通過分析AsNDs@PEG對(duì)多種腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的毒性，發(fā)現(xiàn)其在一定濃度范圍內(nèi)可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的高效殺傷，而對(duì)正常細(xì)胞沒有顯著的毒性。通過AsNDs@PEG對(duì)細(xì)胞活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）、線粒體極化和膜形貌、DNA免疫熒光損傷、細(xì)胞周期分布、克隆形成能力、成瘤能力等方面的分析發(fā)現(xiàn)，AsNDs@PEG被腫瘤細(xì)胞吞噬后，更高程度地被H₂O₂等氧化，而氧化形成的高價(jià)態(tài)砷化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞造成損傷（SOD酶活性下降、ROS清除能力下降、線粒體膜電位下降、DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯、克隆形成能力減弱、細(xì)胞成瘤能力降低等）。

  緊接著，作者比較了AsNDs@PEG和臨床化療藥物（Dox）對(duì)皮下荷瘤小鼠的化療能力。在同等劑量和給藥次數(shù)下，AsNDs@PEG與Dox具有相媲美的化療效果。5.0 mg kg^-1的AsNDs@PEG（腫瘤抑制率67.9％）或5.0 mg kg^-1的Dox（腫瘤抑制率74.6％）可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，接受5.0 mg kg^-1的AsNDs@PEG治療的小鼠達(dá)到了25％的完全治愈率，而相比之下，接受相同劑量的Dox會(huì)造成明顯的肝臟疾病、脾臟彌散性紅髓擴(kuò)張等損傷及心臟纖維化百分比增加、引起免疫系統(tǒng)損傷、體重及臟器系數(shù)下降、血液指標(biāo)異常等，導(dǎo)致25%的小鼠死亡。

圖二 AsNDs@PEG對(duì)皮下腫瘤的化療效果。（A）體內(nèi)分布；（B）腫瘤曲線；（C）腫瘤免疫熒光切片；（D）小鼠體重；（E）小鼠臟器系數(shù)；小鼠（F）脾臟及（G）心臟切片；（H）Dox損傷示意圖

  隨后，作者進(jìn)一步在小鼠全身性腫瘤轉(zhuǎn)移模型上，驗(yàn)證了AsNDs@PEG對(duì)肺轉(zhuǎn)移腫瘤具有一定的化療效果。臨床上通常采用多種化療藥物組合來實(shí)現(xiàn)在減少藥物劑量的同時(shí)，提高治療效果，減少毒副作用并最大程度降低耐藥性。因此，作者進(jìn)一步探索了AsNDs@PEG聯(lián)合臨床化療藥物的治療策略。AsNDs@PEG與欖香烯的聯(lián)合治療效果協(xié)同指數(shù)表明，藥物聯(lián)合組在小鼠腫瘤治療（腫瘤體積及腫瘤質(zhì)量）取得了顯著的協(xié)同效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)在荷瘤小鼠層面的低藥物劑量的協(xié)同高效化療效果（圖三）。

圖三 （A-B）AsNDs@PEG對(duì)全身性轉(zhuǎn)移模型小鼠的治療效果；（C）AsNDs@PEG聯(lián)合欖香烯對(duì)荷瘤小鼠的協(xié)同殺傷效果；AsNDs@PEG的安全性評(píng)價(jià)（D）不同給藥劑量下小鼠體重及臟器系數(shù)的變化，（E）小鼠血液指標(biāo)，（F）主要臟器H&E病理切片結(jié)果

  作者將AsNDs@PEG瘤內(nèi)局部注射后，激光（808 nm, 1.0 W cm^-2）照射僅30 s時(shí)，腫瘤溫度迅速升高至49度，可以在后續(xù)的照射時(shí)間內(nèi)達(dá)到并維持54-59度；而在注射PBS的小鼠中未觀察到明顯的溫度變化。在接受“AsNDs@PEG + NIR”治療的小鼠中，成功消融了所有腫瘤，并沒有復(fù)發(fā)跡象。接受僅單次注射AsNDs@PEG的小鼠也顯示出有效的治療效果，腫瘤生長(zhǎng)抑制率為77.49％（圖四）。

圖四 （A）AsNDs@PEG體外光熱效果及轉(zhuǎn)換效率；（B）瘤內(nèi)注射AsNDs@PEG后808 nm激光輻照下升溫變化；（C）AsNDs@PEG光熱治療效果；（D）AsNDs@PEG 光熱治療24小時(shí)后，腫瘤組織免疫熒光切片

  鑒于AsNDs@PEG對(duì)實(shí)體腫瘤以及轉(zhuǎn)移瘤的治療效果，以及自身的長(zhǎng)期生物安全性，該工作從根本上解決了砷類藥物在實(shí)體瘤治療中效果差、毒副作用高等關(guān)鍵瓶頸問題。因此，本研究不僅提供和驗(yàn)證了新型砷藥物在實(shí)體腫瘤治療中的可行性，而且闡明了其治療機(jī)制，為以砷烯為代表的新型砷類藥物的臨床轉(zhuǎn)化提供了基礎(chǔ)。

  上述論文的第一作者為劉闖博士（現(xiàn)為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后研究員）、孫山博士（現(xiàn)為江南大學(xué)副教授）以及豐強(qiáng)（紹興文理學(xué)院俞樟森博士課題組）。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院陶偉教授、杭州師范大學(xué)藥學(xué)院謝恬教授與中科院寧波材料所吳愛國(guó)教授為該工作的共同通訊作者。

  論文信息：Liu C#, Sun S#, Feng Q#, Wu G, Wu Y, Kong N, Yu Z, Yao J, Zhang X, Chen W, Tang Z, Xiao Y, Huang X, Lv A, Yao C, Cheng H, Wu A*, Xie T*, Tao W*. Arsenene Nanodots with Selective Killing Effects and their Low-Dose Combination with ?-Elemene for Cancer Therapy. Advanced Materials 2021, 2102054. 

https://doi.org/10.1002/adma.202102054

通訊作者簡(jiǎn)介：

  陶偉，博士畢業(yè)于中國(guó)清華大學(xué)，現(xiàn)任美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授。研究方向主要是圍繞藥物載體和生物材料的研發(fā)及其廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用（如mRNA/siRNA等核酸遞送、腫瘤診斷治療、心血管疾病、創(chuàng)傷愈合及組織再生、感染或炎癥類疾病、糖尿病及其并發(fā)癥等的治療等）。陶博士團(tuán)隊(duì)研發(fā)的多種藥物遞送核心技術(shù)已獲系統(tǒng)性的專利、具有良好的產(chǎn)業(yè)化背景。近四年以第一作者以及通訊作者身份在Nature Reviews Materials, Nature Reviews Cardiology, Science Translational Medicine, Nature Biomedical Engineering, Matter (Cell Press), PNAS, Nature Communications, Science Advances, Trends in Chemistry (Cell Press), Chemical Society Reviews, Accounts of Chemical Research, Angewandte Chemie, Advanced Materials等期刊上發(fā)表論文50余篇，多數(shù)論文入選封面論文、Web of Science高被引論文或熱點(diǎn)論文。獲得美國(guó)METAvivor青年研究員獎(jiǎng)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)合作科學(xué)獎(jiǎng)、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/布萊根婦女醫(yī)院納米醫(yī)學(xué)研究中心基金、系基礎(chǔ)科學(xué)基金、Khoury Innovation Award、Stepping Strong Breakthrough Innovator Award、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授啟動(dòng)基金（Start-up Package）等項(xiàng)目資助。獲評(píng)《麻省理工科技評(píng)論》中國(guó)35歲以下科技創(chuàng)新35人（TR35）、微軟學(xué)術(shù)全球Top 5 Trending Authors in Nanotechnology以及Top Authors in Nanomedicine、Elsevier/Mendeley Data全球前2%頂尖科學(xué)家榜單（2019年度科學(xué)影響力排行榜）、Chemical Society Reviews（IF= 54.564）期刊Emerging Investigator、Materials Horizons（IF= 13.266）期刊Top 10 Outstanding Reviewers等獎(jiǎng)項(xiàng)。同時(shí)，擔(dān)任Springer Nature & BMC旗下期刊Journal of Nanobiotechnology（IF= 10.435）副主編，Wiley旗下期刊Exploration副主編，Bioactive Materials（IF= 14.593）、Nano-Micro Letters（IF= 16.419）、Matter（Cell Press, IF= 15.589）等期刊Editorial/Advisory委員會(huì)成員，Bioactive Materials (IF= 14.593)、Acta Pharmaceutica Sinica B (IF= 11.413)等期刊客座編輯。

陶偉課題組網(wǎng)頁(yè)：https://scholar.harvard.edu/wtao/bio

（課題組長(zhǎng)期招聘聯(lián)合培養(yǎng)博士后、博士研究生，歡迎發(fā)信聯(lián)系、期待和大家一起進(jìn)步!）

  謝恬，醫(yī)學(xué)博士，二級(jí)教授、研究員，博士生導(dǎo)師，中國(guó)農(nóng)工民主黨黨員，杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院院長(zhǎng)、整合腫瘤學(xué)研究院院長(zhǎng)、中西醫(yī)整合腫瘤防治中心主任、浙江省欖香烯類抗癌藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、浙江省中藥資源開發(fā)與利用工程技術(shù)中心主任、浙八味等浙產(chǎn)中藥材綜合利用開發(fā)浙江省2011協(xié)同創(chuàng)新中心主任。謝恬以第一完成人獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)（2019、2012）、教育部科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)（2018、2008）、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)科技一等獎(jiǎng)（2009）、中國(guó)優(yōu)秀發(fā)明專利獎(jiǎng)（2013）、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)（2014）、何梁何利科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新獎(jiǎng)（2016）、中國(guó)發(fā)明專利金獎(jiǎng)（2019）。謝恬從事中西醫(yī)結(jié)合、現(xiàn)代中藥學(xué)、脂質(zhì)體納米制劑、腫瘤學(xué)、綠色化學(xué)等科教研與轉(zhuǎn)化近四十年，創(chuàng)新提出中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍理論”和“祛邪扶正”治療癌癥及研發(fā)抗癌新藥。帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)成功我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的欖香烯脂質(zhì)體靶向納米制劑抗癌新藥（欖香烯乳狀注射液及欖香烯口服乳），系全球首個(gè)上市的脂質(zhì)體納米制劑，創(chuàng)建了全球最早的脂質(zhì)體納米制劑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)線，開創(chuàng)了倍半萜烯類化合物治療癌癥的先河。已使一百多萬癌癥患者受益，并幫助2萬多戶少數(shù)民族及山區(qū)農(nóng)民種植溫郁金、鐵皮石斛、霍山石斛、萬壽菊等中藥材脫貧致富。發(fā)明了降膜式分子蒸餾精制技術(shù)及酶法綠色先進(jìn)技術(shù)等用于中藥提取活性化合物，解決傳統(tǒng)方法生產(chǎn)中藥天然藥物活性成分高能耗、高污染、品質(zhì)不佳、純度不高等難題。創(chuàng)建了瀕危珍稀中藥鐵皮石斛、霍山石斛人工繁育技術(shù)及生態(tài)栽培體系，為解決瀕危珍稀中藥資源枯竭，中醫(yī)臨床無藥可用的難題創(chuàng)出了一條新路，使中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合可持續(xù)發(fā)展。

  吳愛國(guó)，中國(guó)科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所研究員，博士生導(dǎo)師，黨委委員，所學(xué)術(shù)委員會(huì)副主任，所屬慈溪生物醫(yī)學(xué)工程研究所所長(zhǎng)。中共黨員，中科院人才，國(guó)家JQ。已在Chemical Society Reviews, Advanced Materials, Nano Today，Nano Letters，ACS Nano，Biomaterials等發(fā)表論文230余篇，其中封面26篇。申請(qǐng)專利189項(xiàng)（8項(xiàng)PCT），獲授權(quán)73項(xiàng)（歐美專利各1項(xiàng)）。被引用1.1萬余次，H-指數(shù)=56。編撰中英文專著4部，受邀撰寫專著9章節(jié)，是Nanotheranostics，Regenerative Biomaterials等4個(gè)學(xué)術(shù)雜志的編委會(huì)成員及Current Medicinal Chemistry的Guest Editor；是全國(guó)10個(gè)一級(jí)學(xué)術(shù)學(xué)會(huì)相應(yīng)15個(gè)分會(huì)的副主任/（常務(wù)）理事，（常務(wù)）委員等。牽頭制定國(guó)家和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各1項(xiàng)。主持科技部重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)課題、NSFC的JQ/聯(lián)合/面上等項(xiàng)目、中科院先導(dǎo)B專項(xiàng)課題及企業(yè)橫向委托課題組、醫(yī)院臨床轉(zhuǎn)化中心等30余項(xiàng)。在材料所的研究興趣集中于:（1）納米材料的疾病診療基礎(chǔ)研究與應(yīng)用;（2）納米材料在環(huán)境科學(xué)中的基礎(chǔ)研究及應(yīng)用等。

吳愛國(guó)課題組網(wǎng)頁(yè)：https://wuaiguo.nimte.ac.cn/leader.html