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  針對(duì)這一挑戰(zhàn)，吉林大學(xué)陳學(xué)思院士和孫靜教授研究團(tuán)隊(duì)從分子伴侶蛋白的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制中獲得啟示，創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了一種活性聚類肽高分子作為組裝輔助因子，聚類肽是一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的合成高分子，其主鏈結(jié)構(gòu)與聚肽高分子類似，但不含手性中心且缺乏強(qiáng)氫鍵作用，這種結(jié)構(gòu)賦予其優(yōu)異的分子柔韌性和可調(diào)控的分子間相互作用，在功能性納米材料構(gòu)建中展現(xiàn)出巨大潛力。

  研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)模擬生物大分子的精準(zhǔn)組裝過(guò)程，采用生物活性聚類肽電解質(zhì)調(diào)控UA的原位動(dòng)態(tài)自組裝，成功構(gòu)建了具有pH響應(yīng)特性的螺旋納米纖維結(jié)構(gòu)（圖1）。該自組裝過(guò)程呈現(xiàn)明顯的三階段演化特征：首先形成納米級(jí)亞結(jié)構(gòu)單元，隨后組裝為病毒樣納米顆粒，最終自發(fā)組織成穩(wěn)定的螺旋納米纖維結(jié)構(gòu)（圖2）。研究證實(shí)，該組裝體系的穩(wěn)定性受到多重因素的協(xié)同調(diào)控，特別是電荷比、鹽濃度、聚合度及溶液pH值等關(guān)鍵參數(shù)。值得注意的是，該體系展現(xiàn)出優(yōu)異的可逆pH響應(yīng)行為：在中性pH條件下維持穩(wěn)定的纖維形態(tài)，而在酸性環(huán)境中則自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)椴《緲蛹{米顆粒。這種智能化的形貌轉(zhuǎn)換特性顯著提升了納米載體在腫瘤組織中的滲透效率（圖3）。

圖1. 酸響應(yīng)性螺旋納米纖維的制備及抗腫瘤機(jī)理。

圖2. 螺旋納米纖維的形成過(guò)程。

圖3. 螺旋納米纖維的pH響應(yīng)性。

  通過(guò)引入酸響應(yīng)基團(tuán)和靶向分子乳糖酸（LA），該遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了多重功能優(yōu)化：在酸性腫瘤微環(huán)境（TME）中高效轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姾傻牟《緲蛹{米顆粒，顯著提升腫瘤細(xì)胞的特異性攝取（圖4）；在細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)溶酶體逃逸并靶向線粒體；在高過(guò)氧化氫環(huán)境下觸發(fā)藥物可控釋放，通過(guò)誘導(dǎo)線粒體損傷途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，部分釋放組分可在細(xì)胞質(zhì)中重新自組裝為纖維狀結(jié)構(gòu)，顯著延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間（圖5）。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該遞送體系展現(xiàn)出優(yōu)異的協(xié)同治療效果，其抗腫瘤效率顯著優(yōu)于單一療法，能夠有效抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移（圖6）。

圖4. TME響應(yīng)性納米藥物的性能。

圖5. TME響應(yīng)性納米藥物的抗腫瘤機(jī)理。

圖6. TME響應(yīng)性納米藥物的體內(nèi)抗腫瘤和抑制轉(zhuǎn)移能力。

  本研究提出的“天然藥物-活性聚類肽”仿生組裝策略，成功構(gòu)建了具有pH響應(yīng)性形貌轉(zhuǎn)換功能的智能納米纖維載藥系統(tǒng)，有效解決了UA臨床應(yīng)用的關(guān)鍵瓶頸。該平臺(tái)不僅實(shí)現(xiàn)了UA的腫瘤靶向遞送和可控釋放，還通過(guò)線粒體損傷機(jī)制發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。這一研究為天然產(chǎn)物的納米醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了新思路，并有望拓展至其他疏水性抗腫瘤藥物的遞送系統(tǒng)開發(fā)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。未來(lái)研究可進(jìn)一步優(yōu)化聚類肽的分子設(shè)計(jì)，探索其在聯(lián)合免疫治療或靶向-化療協(xié)同中的應(yīng)用潛力。該工作以“Bioactive Assembly Cofactor-Assisted Ursolic Acid Helix for Enhanced Anticancer Efficacy via In Situ Virus-like Transition”為題發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》上，DOI: 10.1021/jacs.5c01214。文章第一作者是吉林大學(xué)博士后林敏博士，該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委的支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c01214