近年來，納米醫學在被廣泛應用于改變腫瘤細胞生存特性，從而提高腫瘤細胞對治療的敏感性。研究表明，細胞的生命活動離不開能量的供給。相較于普通細胞，腫瘤細胞生長迅速、增殖極快、內部的各項生命活動都需要大量的能量來維持。充足的能量供給不僅能增加腫瘤細胞的遷移和侵蝕能力，還能有效地提高腫瘤細胞的生存能力和自我修復能力。進而導致腫瘤對治療的不敏感，促使腫瘤易復發，易轉移。
針對上述問題，南京大學蔣錫群教授和胡勇教授團隊設計了一種可以持續抑制腫瘤細胞能量代謝的高分子納米體系（P-B-D NPs），用于提高腫瘤對化療藥物的敏感性。該納米體系中的高分子長鏈由聚乙二醇（PEG），雙硫鍵（S-S），聚酰亞胺（PEI）和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE）組成。研究人員通過自組裝的方式，將葡萄糖轉運蛋白1抑制劑BAY-876包覆在高分子納米體系的核心內，并將阿霉素（Dox）和DNA配體形成的配合物（Dox-Duplex），通過靜電作用裝載在高分子長鏈的PEI之間。納米藥物在匯集腫瘤之后，體系中的雙硫鍵可以被腫瘤細胞內過表達的還原性谷胱甘肽（GSH）破壞，導致納米體系結構崩塌，實現藥物的緩釋。GSH的消耗有效地降低腫瘤細胞的抗氧化能力，并導致了內源性活性氧濃度的增加，誘發腫瘤細胞發生鐵死亡現象。此外，持續釋放的BAY-876有效地限制腫瘤細胞對葡萄糖的攝取，抑制了腫瘤細胞糖酵解過程，限制腫瘤細胞的能量代謝過程。與此同時，在腫瘤細胞內高濃度的ATP環境下，Dox從Dox-Duplex中緩釋出來，避免了腫瘤細胞的耐藥性，并使能量代謝受到抑制的腫瘤細胞對化療的敏感性得到了顯著的提升。
圖1. P-B-D納米體系抑制腫瘤細胞能量代謝和抗腫瘤機制。
圖2，(a) (b) P-B-D納米粒子對4T1細胞和Huvec細胞的毒性作用。（c）P-B-D納米粒子的內吞示意圖。（d）不同納米粒子處理腫瘤細胞后，細胞膜的過氧化情況。（e）不同納米粒子處理腫瘤細胞后，細胞內GSH含量變化。（f）不同納米粒子處理腫瘤細胞后，細胞內Gpx4含量的Western Blot分析。不同納米粒子處理腫瘤細胞后，細胞內葡萄糖（g）和ATP（h）含量變化。（i）不同納米粒子處理腫瘤細胞后，細胞內葡萄糖和ATP含量持續性變化。
相關研究成果以“The Sustainability of Energy Conversion Inhibition for Tumor Ferroptosis Therapy and Chemotherapy”為題，近期發表在Small上。該文章第一作者為南京大學專職科研人員蔣煒。通訊作者為南京大學的蔣錫群教授，胡勇教授和南佛羅里達的蔡健峰教授。論文得到了科技部重點研發項目和國家自然科學基金等項目的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202102695
