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  靜脈注射的納米藥物要經過血液循環、腫瘤蓄積、腫瘤組織的高效滲透、腫瘤細胞靶向和內化、癌細胞內特異性釋放、細胞器靶向等多個逐級遞減的級聯過程來發揮作用。其中，細胞靶向和細胞器靶向因其涉及到藥物的細胞內化以及在最終靶點上的富集，為兩個層次上的一級聯過程，可被稱為“級聯靶向”。近年來，人們一直在發展新型的納米載體，并向其中引入一個或者多個靶向基團、控制納米粒子的粒徑，電位等物理參數、引入內源性響應性成分等來提高靶向遞送體系的效率。然而，引入單個靶向基團的遞送體系僅能實現單步遞送效率提高，整體效率依然不足；帶有多個靶向基團的遞送體系理論上發揮了多個靶向基元的功能，但卻難以實現癌細胞和細胞器逐級有序的靶向遞送；粒徑、電位等物理參數的調控提高了遞送效率，但缺乏對腫瘤和細胞器的精準靶向。因此，現階段尋求級聯靶向的納米藥物遞送新方法具有重要的意義和科學價值。

  空間和時間上具有高精度的光激活技術已被證明是控制生命活動的一種有效方法。近年來，光激活技術已在癌癥診療，細胞信號控制和基因激活等方面得到研究。然而，紫外-可見光對組織的穿透性較差，一般僅適用于體外培養的細胞系，其臨床應用受到了很大的限制。然而，近紅外光 (NIR) 的光毒性小，組織穿透深，具有重要的臨床應用價值。外源性近紅外光是一種從時空控制層面控制腫瘤生長的強有力手段。精準控制納米藥物在腫瘤部位的活化，可提高遞送效率且最大化抗癌效果，科學意義重大，但面臨著巨大挑戰。

  近期，肖海華研究員及其課題組人員開發了一類可通過NIR光控，進而實現癌細胞和細胞器級聯靶向的納米遞送體系。為此，他們首先首次合成了D-A-D型含雙羥基的AIE單體，并通過縮聚反應合成了3種高分子。一是將該雙羥基的AIE單體同賴氨酸二異氰酸酯聚合得到含有AIE單元的可降解紅外二區熒光聚合物（P1）。P1分子中含AIE基團，在光激發 (808 nm)下可產生ROS和紅外二區（NIR II）熒光；二是支鏈帶有三苯基磷正電荷的聚合物P2, 其能夠靶向腫瘤細胞器線粒體。三是主鏈含有縮硫酮單元，且端基為馬來酰亞胺的含羧酸的聚合物P3，其特點是在ROS存在下可以縮硫酮結構被破壞，高分子迅速降解。隨后，由于親疏水結構的聚合物有著自組裝的屬性，該團隊利用上述的聚合物制備出了一系列納米粒子。第一，利用含AIE光動力基團的P1自組裝得到NP1 (可產生ROS，不帶電荷)。第二，利用P1和 P2共組裝得到帶正電的納米粒子NP2 (可產生ROS，帶正電，線粒體靶向)。第三，在帶正電的NP2表面引入帶負電的聚合物P3，可得到核殼型納米粒子NP3 (可產生ROS，線粒體靶向，帶負電的核殼納米粒子)。最后，將NP3進一步和靶向基團SH-RGD通過加成反應，得到具有級聯靶向能力的最終納米粒子NP4 (可產生ROS，線粒體靶向和核靶向，帶負電的核殼納米粒子)。NP4可在紅外光照射下，產生ROS，導致P2高分子降解，誘發納米粒子殼層解離，進而造成PEG脫落，最終裸露出帶正電荷的NP2。為驗證納米粒子的生物效應，他們構建了三陰性乳腺癌4T1細胞的原位腫瘤模型。通過尾靜脈注射到小老鼠體內的NP4經過血液循環，靶向蓄集在腫瘤部位。腫瘤部位的NP4在808 nm激光激發下產生ROS，從而使得NP4表面的PEG脫落，變成納米粒子NP2, 實現電荷反轉。NP2可進一步深層次穿透腫瘤組織，靶向到腫瘤細胞內的線粒體。在持續光照下，NP2在線粒體內產生大量ROS，實現癌細胞殺傷。與此同時，癌細胞釋放的DAMPs誘導DC細胞成熟，成熟的DC細胞將抗原呈遞給T細胞，從而誘導CD8+T細胞分化，激活適應性免疫，進而實現光動力聯合機體免疫的聯合治療(Scheme 1b)。總之，這項工作為ICD和癌癥免疫治療領域提供了新的思路和材料，對腫瘤紅外二區熒光成像的同時實現影像引導下的腫瘤光動力治療提供了新思路。

Scheme 1.通過紅外光控實現級聯雙靶向 (DCT) 的納米粒子以最大化光動力和免疫治療效應。

  以上研究成果近期發表在Nano Today期刊上。上述研究工作得到了國家自然科學基金、科技部重大專項等項目的支持。

  原文鏈接：NIR-light triggered dual-cascade targeting core-shell nanoparticles enhanced photodynamic therapy and immunotherapy

  https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101288

肖海華研究員簡介

  中國科學院化學研究所肖海華研究員2012年畢業于中科院長春應化所，師從景遐斌研究員、陳學思院士。近10年來，肖海華研究員立足生物醫用高分子，聚焦金屬鉑類藥，系統性地從事鉑類藥物的高分子新劑型研發及它與藥物、基因等進行聯合的載藥體系的開發和臨床轉化研究。課題組圍繞三大策略，即跨越鉑類藥物進入細胞的生物屏障、解除細胞對鉑藥的解毒機制、抑制細胞對鉑形成的DNA加合物進行修復，來構建高分子鉑類藥物的納米遞送體系，以期降低鉑類藥物的毒副作用、增加療效、抑制臨床耐藥的發生。新冠疫情發生后，生物安全已經納入到我國國家體系，被提升到國家安全高度，成為了我國國家安全的十六個組成部分之一。肖海華研究員課題組提出了“生物安全材料”的概念，主張開發新材料、產品和相關裝備，來應對來自生物安全各分支領域如人類重大新發突發傳染病、動植物疫情、微生物耐藥、個人防護裝備、生物遺傳資源和人類遺傳資源的保藏、外來生物入侵等方面的生物安全威脅和危險因子。迄今為止，肖海華研究員已共發表>90篇學術論文，以第一/通訊作者在Nat. Biomed. Eng.、Prog. Polym. Sci.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、J. Am. Chem. Soc.、Nano Lett.、ACS Nano、Mater. Today、 Coordin. Chem. Rev.、Biomaterials、Nano Today等期刊上發表>40篇論文；申請中國專利12項，獲授權中國專利7項，美國專利2項；已榮獲湖北省科技進步一等獎（2019年，排名：3/14）、吉林省自然科學二等獎（2015年，排名：3/5）、中美納米醫學與納米生物技術學會未來科學家獎（2017年）；應邀擔任中華預防醫學會生物資源管理與利用分會青年委員會副主任委員，中國生物醫學工程協會納米醫學與工程協會青年委員，中國醫藥生物技術協會造影技術分會青年委員。