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  多肽聚合物作為天然蛋白和多肽的模擬物，具有廣泛的生物學功能和應用，是一類重要的生物醫藥材料。伯胺引發的N-羧基內酸酐 (N-carboxyanhydrides, NCAs) 開環聚合是合成多肽聚合物的經典聚合方法，然而，這一經典聚合方法需經過額外的脫羧步驟才能生成伯胺鏈增長反應活性中心，大大減慢了聚合速度。另外，對水分敏感一直是常規NCA聚合的嚴峻挑戰。因此，研究NCA聚合新策略對多肽聚合物的制備及相應生物功能研究具有重要意義。

  華東理工大學劉潤輝教授課題組在前期研究中發現，以六甲基二硅基胺基鋰 (LiHMDS) 可引發水分不敏感的超快速NCA開環聚合，擺脫手套箱限制，可在敞口容器中制備多肽聚合物 (Nat. Commun. 2018, 9, 5297)。該課題組近期發展了一種超快速NCA開環聚合制備多肽聚合物的新策略，發現羧酸鹽 (Tetraalkylammonium Carboxylate) 可作為一類新的引發劑，引發超快速NCA聚合，實現高效便捷制備多肽聚合物 (圖1)。該研究成果以“Superfast and Water-Insensitive Polymerization on α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides to Prepare Polypeptides using Tetraalkylammonium Carboxylate as the Initiator”為題發表在國際著名期刊Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202103540)。

圖1. 傳統伯胺和四烷基銨羧酸鹽引發的NCA聚合

  在這項研究中，當使用四丁基苯甲酸銨 (TBBA) 和正己胺分別作為NCA聚合引發劑時，聚合速度顯示了巨大差異。原位傅里葉變換紅外 (FT-IR) 光譜觀察到TBBA引發聚合反應在5分鐘內實現NCA單體完全轉化。動力學研究表明，相同條件下TBBA的聚合速率是正己胺的700倍以上 (k_p[I] 51.67 h^-1 vs 0.07 h^-1)。核磁共振氫譜以及MALDI-TOF質譜分析進一步表征了獲得聚合物的端基結構 (圖2)。

圖2. 敞口環境下四烷基銨羧酸鹽引發NCA聚合動力學研究及獲得多肽聚合物的表征

  特別的是，四烷基銨羧酸鹽引發NCA開環聚合符合活性聚合特征，在敞口環境下可快速引發NCA共聚，實現方便制備具有至少15個嵌段單元的多嵌段共聚物。作者以獲得的兩親性嵌段共聚物PBLL₂₄-b-PBLG₂₅為例，展示了這一超快速NCA聚合所得多肽聚合物的自組裝特性，以及組裝體優異的體外抗耐藥菌效果 (圖3)。

圖3. 四烷基銨羧酸鹽引發多嵌段共聚及組裝體抗耐藥菌效果

  此外，該策略可避免繁瑣的單體純化步驟，即使在水相環境中使用未提純NCA單體也可以實現超快速聚合，還可在水相環境中合成兩親性多肽聚合物并原位自組裝成納米顆粒 (圖4)。因此，這一超快速NCA開環聚合新策略在多肽聚合物功能探索和應用方面具有巨大潛力。

圖4. 水相環境中四烷基銨羧酸鹽引發的NCA聚合

  實驗及理論計算 (DFT) 研究表明，四烷基銨羧酸鹽引發NCA超快速聚合的突出優勢可能是由于兩個原因：1) 利用末端四烷基氨基甲酸銨作為反應中心，采用“協同加成和脫羧”機制進行鏈增長；2) 四烷基銨陽離子增加羧酸鹽的溶解度促進聚合，穩定氨基甲酸根陰離子 (圖5)。

圖5. 鏈引發及鏈增長階段DFT 計算

  在該工作中，劉潤輝教授團隊發現羧酸鹽可作為一類NCA聚合引發劑，實現了NCA聚合引體系的突破，建立了超快速聚合和高效便捷制備多肽聚合物的新聚合體系，有望推動多肽聚合物在生物材料等多個領域的探索和發展。

  華東理工大學武月銘博士是該論文的第一作者，劉潤輝教授是通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202103540