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  近日，美國化學協會雜志ACS Applied Materials & Interfaces（中科院大1區）在線發表了西南大學生物學研究中心夏慶友教授團隊題目為“Fabrication of a Silk Sericin Hydrogel System Delivering Human Lactoferrin Using Genetically Engineered Silk with Improved Bioavailability to Alleviate Chemotherapy-Induced Immunosuppression”的研究論文。

  免疫調節在疾病抵抗中起著關鍵的作用，接受化療藥物治療的癌癥患者常伴隨嚴重的副作用，例如血液白細胞急劇減少、器官受損等。接受藥物輔助化療，減輕化療對機體的損傷是一種可行的治療方式之一。蛋白類藥物具有高活性、高特異性和低毒性等特點，但蛋白質藥物的生產成本高、生產條件苛刻、來源困難以及口服生物利用低等問題限制了其發展。因此，能夠解決蛋白生產來源困難，同時提高蛋白口服利用率問題對于蛋白質藥物的臨床應用具有重要意義。

  蠶絲是家蠶合成分泌的天然蛋白纖維，具有低免疫原性，良好的生物相容性，以及自組裝等特點，常被用于開發藥物傳遞系統。此外，蠶絲腺具有強大的泌絲功能，具備作為生物反應器的潛力，利用基因工程技術可將外源蛋白高效表達并整合至蠶絲中，既能有效解決外源蛋白來源和生產，同時又能賦予蠶絲新的生物學功能和用途。為此，作者利用家蠶絲腺生物反應器技術，讓家蠶生物合成出具有免疫功能的重組乳鐵蛋白（Recombinant human lactoferrin，rhLF）蠶絲，實現rhLF蠶絲的規模化低成本生產。隨后，作者以rhLF蠶絲為原料開發rhLF絲膠水凝膠，并通過口服rhLF絲膠水凝膠有效提高了免疫低下小鼠的免疫力（圖1）。

圖1 遺傳改良蠶絲水凝膠提升小鼠免疫力示意圖doi.org/10.1021/acsami.1c08409

  研究發現，以遺傳改良的蠶絲制備的絲膠水凝膠能緩釋rhLF，緩解胃腸道環境對rhLF的水解，延長rhLF的體內存留時間，促進rhLF在小腸部位吸收，與口服乳鐵蛋白溶液相比，絲膠水凝膠遞送rhLF顯著增強了乳鐵蛋白的生物利用率（圖2）。

圖2 體內藥代動力學。（A）小鼠口服乳鐵蛋白水凝膠和乳鐵蛋白溶液后血清乳鐵蛋白（rhLF）濃度；（B-C）口服rhLF絲膠水凝膠的生物分布。doi.org/10.1021/acsami.1c08409

  進一步地，作者將低劑量的rhLF-絲膠水凝膠灌胃免疫力低下的小鼠（環磷酰胺致免疫抑制），可以重塑小鼠的兩大免疫器官脾臟和胸腺，提高脾臟免疫標記物CD3分子的表達，顯著提高小鼠血液淋巴細胞和白細胞數量，提高小鼠碳粒廓清指數指數和NK細胞活性等，達到與口服高劑量rhLF溶液對照相當的療效（圖3）。

圖3 rhLF絲膠水凝膠對免疫抑制小鼠胸腺和脾臟的影響。（A）小鼠處理流程圖；（B）各處理組小鼠胸腺；（C）各處理組小鼠胸腺指數；（D）各處理組小鼠脾臟；（E）各處理組小鼠脾臟指數。CK表示健康小鼠；S、SSH-WT、SSH-rhLF（0.17）、SSH-rhLF（0.34）和STD-rhLF分別表示生理鹽水、WT絲膠水凝膠、rhLF絲膠水凝膠（rhLF濃度為0.17mg/mL）、rhLF絲膠水凝膠（rhLF濃度為0.34mg/mL）和rhLF溶液處理免疫抑制小鼠。doi.org/10.1021/acsami.1c08409

  綜上，作者開發的口服型rhLF-絲膠水凝膠具有以下優勢和意義：

  1）原材料來源便捷、高效，通過飼養轉乳鐵蛋白基因的家蠶即可獲得含有乳鐵蛋白的蠶絲；

  2）具有高生物相容性，無論從細胞還是小鼠均未觀察到任何毒性現象；

  3）材料制備便捷性，與傳統的藥物添加制備藥物傳遞系統不同，絲膠水凝膠中的乳鐵蛋白無需通過額外添加；

  4）顯著提高了口服乳鐵蛋白的生物利用率，為蛋白類藥物口服利用提供了理論依據。

  文章第一作者為已畢業博士許勝（現為廣西醫科大學再生醫學研究中心博士后），王峰副教授和夏慶友教授為本文共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金重點項目（32030103）和重慶市自然科學基金創新群體科學基金（cstc2020jcyj-cxttX0001）的支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsami.1c08409