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沈折玉/陳小元/吳愛國/范文培《Nano Letters》: 用于高對比度磁共振成像和腫瘤特異性化療的具有智能孔道開關(guān)的中空介孔有機(jī)硅納米粒
2021-11-10  來源:高分子科技

  中空介孔有機(jī)硅納米粒(HMONs)帶有內(nèi)腔的空心結(jié)構(gòu)為藥物包封提供了更大的空間,被廣泛認(rèn)為是一種有良好前景的藥物載體,但負(fù)載的小分子治療藥物也很容易從HMONs中提早泄漏,導(dǎo)致藥物裝載率(DLC)顯著降低,并且在血液循環(huán)過程中容易釋放,對正常組織和細(xì)胞產(chǎn)生不必要的毒副作用。因此,急需開發(fā)出一種智能的孔道封堵策略,以防止藥物從HMONs介孔孔道泄漏,最大限度地提高其DLC。此外,孔道封堵物(“守門員”)最好具備成像功能,有利于腫瘤位置的定位和藥物釋放的監(jiān)測。


  鑒于此,南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授、新加坡國立大學(xué)陳小元教授、中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所吳愛國研究員和中國藥科大學(xué)范文培教授率先使用具有磁共振成像(MRI)功能的核/殼Fe3O4/Gd2O3復(fù)核納米粒(FG)作為“守門員”來封堵粒徑小于50 nm HMONs的孔道,以優(yōu)化藥物遞送和腫瘤特異性藥物釋放。在將化療藥物阿霉素(DOX)充分封裝到HMONs的腔內(nèi)后,將FG通過靜電和氫鍵作用穩(wěn)定錨定在孔壁上,并在HMONs表面偶聯(lián)具有腫瘤主動(dòng)靶向功能的RGD二聚體(R2),以構(gòu)建D@HMON@FG@R2,實(shí)現(xiàn)了高對比度MRI功能與高效化療的集成。該研究成果以“Intelligent Pore Switch of Hollow Mesoporous Organosilica Nanoparticles for High Contrast Magnetic Resonance Imaging and Tumor-Specific Chemotherapy”為題發(fā)表在Nano Letters (DOI: 10.1021/acs.nanolett.1c03130)。


  通過“化學(xué)同源”原理制得具有良好水相分散性的HMONs(< 50 nm),并通過簡單地調(diào)整有機(jī)二氧化硅前體與無機(jī)硅前體(BTES/TEOS = 0.5,1和2)的比例,實(shí)現(xiàn)了HMONs的孔徑(3.4 nm,4.8 nm和5.7 nm)的精準(zhǔn)調(diào)節(jié),以匹配通過一鍋濕化學(xué)法制得的FG NPs的粒徑(圖1)。


圖1 不同介孔大小的HMONs1-3的制備與表征


  由于FG的粒徑(4.7 nm)與HMON2(4.8 nm)的孔徑最為匹配,F(xiàn)G可以有效阻塞孔道并防止DOX從HMON2中泄漏。經(jīng)過5次洗滌后,D1@HMON2@FG3仍具有20.4%的DOX裝載率,遠(yuǎn)高于先前文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果(8.9%)。TEM結(jié)果顯示,D1@HMON2@FG3表面看起來很暗,沒有可見的空腔結(jié)構(gòu),并且在其能量色散X射線光譜(EDS,圖 2)中可以清楚地看到 Fe/Gd 峰,表明FG穩(wěn)定存在于HMON介孔中。


圖2 D@HMON1-3@FG的制備與表征


  D1@HMON2@FG3@R2納米粒能響應(yīng)GSH降解,隨著孵育時(shí)間從0天增加到7天,縱向弛豫率r1值從13.0增加到19.3 mM-1s-1r2/r1比值從19.01減少到6.99(圖3)。GSH孵育前后r1值和r2/r1比值的巨大變化表明D1@HMON2@FG3@R2可使正常組織變暗并使腫瘤(具有高GSH)變亮,有助于腫瘤的高對比度MRI。


圖3 D1@HMON2@FG3@R2響應(yīng)GSH的降解及對應(yīng)的體外弛豫率評價(jià)結(jié)果


  U87MG 和 HBEC-5i細(xì)胞的攝取結(jié)果如圖4a所示,整合素αvβ3陽性表達(dá)的U87MG細(xì)胞具有顯著的D1@HMON2@FG3@R2攝取。相反,整合素αvβ3陰性的HBEC-5i細(xì)胞對D1@HMON2@FG3@R2的攝取非常少。U87MG細(xì)胞的生物TEM圖像(圖 4b)進(jìn)一步證實(shí)了U87MG細(xì)胞對D1@HMON2@FG3@R2的大量攝取。另外,HMON2@FG3@R2在沒有DOX負(fù)載的情況下具有良好的生物相容性(圖 4c)。GSH預(yù)培養(yǎng)的D1@HMON2@FG3@R2的細(xì)胞毒性遠(yuǎn)高于沒有GSH預(yù)培養(yǎng)的組(**P < 0.01,***P < 0.001),這證明了D1@HMON2@FG3@R2的GSH響應(yīng)性生物降解導(dǎo)致大量DOX釋放,以有效殺死癌細(xì)胞。


圖4 U87MG或HBEC-5i細(xì)胞對D1@HMON2@FG3@R2的攝取評價(jià)及其對細(xì)胞的殺傷效果


  U87MG荷瘤小鼠尾靜脈注射D1@HMON2@FG3@R2(Gd劑量為5.0 mg/kg)的MR圖像中腫瘤MRI信號增強(qiáng)并在48 h到達(dá)峰值(圖 5a-d),但肝臟MRI信號減弱(圖 5e-h),定量分析結(jié)果表明,腫瘤的ΔSNR最高為283 ± 33%,肝臟的最低ΔSNR為-176 ± 26%(圖 5i,j),揭示了腫瘤與正常組織之間的高對比度MRI結(jié)果。另外,體內(nèi)治療結(jié)果表明D1@HMON2@FG3@R2能有效抑制腫瘤生長,而對正常組織的毒副作用很小。


圖5 實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)的MR成像結(jié)果及體內(nèi)的治療評價(jià)


  這項(xiàng)工作發(fā)展了一種簡便的具有智能孔道開關(guān)的中空介孔有機(jī)硅納米顆粒用于高對比度磁共振成像和腫瘤特異性化療。體外和體內(nèi)結(jié)果表明,D1@HMON2@FG3@R2中聚集的FG可使正常組織和細(xì)胞變暗,并且由于還原性TME觸發(fā)的HMON降解而釋放的FG可以使腫瘤變亮。更重要的是,還原性TME響應(yīng)性釋放足夠的DOX可以實(shí)現(xiàn)高效的腫瘤特異性化療,對正常組織的副作用極低,在腫瘤的MRI成像及治療方面具有良好的應(yīng)用前景。


  南方醫(yī)科大學(xué)黃林博士和南方醫(yī)院馮捷醫(yī)生是該論文的共同第一作者,南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授、新加坡國立大學(xué)陳小元教授、中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所吳愛國研究員和中國藥科大學(xué)范文培教授是共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金和廣州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。


  原文鏈接:https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c03130

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