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  隨著世界人口老齡化的加劇，骨質(zhì)疏松性骨折已成為威脅中老年患者健康的全球性問題。盡管骨質(zhì)疏松性骨缺損的修復(fù)受到了越來越多的關(guān)注，但骨質(zhì)疏松性骨缺損的修復(fù)到目前為止仍存在巨大的挑戰(zhàn)。骨損傷發(fā)生后，損傷部位的微環(huán)境會(huì)發(fā)生變化，弱堿性的微環(huán)境會(huì)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樗嵝裕鹾繒?huì)下降，同時(shí)損傷部位的過氧化氫（H₂O₂）水平提高，這不但會(huì)阻礙骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）向成骨細(xì)胞分化，也會(huì)使破骨細(xì)胞過度活躍，影響骨愈合進(jìn)程。損傷部位的炎癥反應(yīng)也會(huì)迅速提高，進(jìn)一步延緩了骨質(zhì)疏松性骨缺損的修復(fù)。此外，成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）在損傷部位的表達(dá)也會(huì)影響免疫響應(yīng)、抑制成骨，阻礙骨質(zhì)疏松性骨缺損的修復(fù)。

  近期，蘇州大學(xué)李斌、韓鳳選團(tuán)隊(duì)和北京化工大學(xué)柳朝永團(tuán)隊(duì)制備了一種負(fù)載成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑（FAPi）的具有二氧化錳（MnO₂）涂層包覆的磷酸鈣微球（MMS）。其中，MMS表面MnO₂被設(shè)計(jì)為“先頭部隊(duì)”來清除損傷部位的H₂O₂并產(chǎn)生氧氣，MMS不斷釋放FAPi與Mn²⁺協(xié)同調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和骨形成（Scheme 1）。

  在本研究中，研究人員制備了4種復(fù)合水凝膠用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)：Gel（5% m-PGA和5% GelMA組成的水凝膠）、MMS-Gel（0.5% MMS、5% m-PGA和5% GelMA組成的水凝膠）、2FAPi-MMS-Gel（將0.5% MMS浸泡在200 μg/mL的FAPi溶液中12 h后再與5% m-PGA和5% GelMA組成的水凝膠）和5FAPi-MMS-Gel（將0.5% MMS浸泡在500 μg/mL的FAPi溶液中12 h后再與5% m-PGA和5% GelMA組成的水凝膠）。研究人員首先探究了復(fù)合水凝膠提高BMSC和（骨髓來源的巨噬細(xì)胞）BMM抗氧化能力的效果。TMB檢測(cè)結(jié)果顯示MMS微球可消除H₂O₂，并且呈現(xiàn)劑量依賴性。ROS染色和抗氧化相關(guān)基因的檢測(cè)證明了MMS微球可提高BMSC和BMM的抗氧化能力（Figure 1）。

  研究人員還檢測(cè)了復(fù)合水凝膠對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響。從流式細(xì)胞術(shù)及炎癥相關(guān)基因的檢測(cè)結(jié)果顯示，MMS和FAP的加入會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化，并降低促炎相關(guān)基因的表達(dá)，提高促炎相關(guān)基因的表達(dá)（Figure 2）。

  值得一提的是，在本研究中研究人員通過光聲成像技術(shù)以可視化的方式檢測(cè)了H₂O₂在小鼠體內(nèi)的表達(dá)。證明了骨質(zhì)疏松小鼠體內(nèi)的H₂O₂含量與正常小鼠相比略微提高。在骨缺損發(fā)生后，損傷部位的H₂O₂含量進(jìn)一步提高，而MMS-Gel的加入則降低了損傷部位的H₂O₂含量。通過光聲成像技術(shù)進(jìn)一步在體內(nèi)驗(yàn)證了復(fù)合水凝膠改善ROS微環(huán)境的效果（Figure 3）。

  綜上所述，本研究開發(fā)了一種基于ROS微環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)以促骨修復(fù)的多功能復(fù)合水凝膠。該復(fù)合水凝膠具有降低ROS、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化、促進(jìn)成骨分化、抑制破骨細(xì)胞形成等多種功能，是一種很有前景的修復(fù)骨質(zhì)疏松性骨缺損的方法。

  相關(guān)研究成果以“A multifunctional composite hydrogel that rescues the ROS microenvironment and guides the immune response for repair of osteoporotic bone defects”為題發(fā)表在《Adv. Funct. Mater.》期刊上。蘇州大學(xué)碩士生陳起新及博士生李家穎、韓峰為論文共同第一作者，蘇州大學(xué)韓鳳選副研究員、李斌教授及北京化工大學(xué)柳朝永副教授為論文通訊作者。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202201067