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東華大學史向陽教授課題組 Biomacromolecules：在兩親性含磷樹冠大分子納米膠束用于藥物遞送上取得新進展

2022-06-15 來源：高分子科技

優良的藥物傳遞系統可以有效地克服抗癌藥物與正常細胞的非特異性結合和水溶性差等問題。在眾多的納米藥物遞送系統中，脂質體、納米凝膠、聚合物-藥物綴合物、樹狀大分子、樹冠大分子、膠束和無機納米顆粒在納米醫學的發展中獲得了廣泛關注。其中，膠束因其獨特的優勢而備受青睞：1）藥物負載能力強，可通過改善藥物的藥代動力學/藥效學特征來提升治療效果；2）體積小（< 30 nm），可有效穿透至腫瘤深部組織；3）可與特定配體（如適配體）結合實現主動性腫瘤靶向。膠束一般是由兩親性的小分子或聚合物組成。然而，基于兩親性小分子構建的膠束穩定性有限，而基于兩親性聚合物構建的膠束則存在分子量分布不均一的問題。因此，如何構建一類藥物包封率高、結構穩定、生物相容性佳的給藥系統對于腫瘤治療具有特殊意義。

圖 1. 兩親性含磷樹冠大分子的合成示意圖

前期工作中，他們發現陽離子型含磷樹狀大分子作為一種基因載體，具有很強的基因壓縮和保護能力（Biomacromolecules 2020, 21, 2502-2511）。進一步地研究表明，具有剛性內核的核殼樹狀大分子比柔性核樹狀大分子具有更好的基因壓縮能力和傳遞效率（J. Mater. Chem. B 2021, 9, 6149–6154）。然而，由于含磷樹狀大分子具有較強的剛性，其疏水腔不具有載藥能力，從而限制了其作為藥物載體的應用。基于含磷樹冠大分子的研究基礎（Theranostics 2022, 12, 3407-3419；Bioconjugate Chem. 2021, 32, 339-349），東華大學史向陽教授團隊和法國國家科學研究中心Jean-Pierre Majoral教授團隊合作設計構建了兩親性含磷樹冠大分子納米膠束，并深入系統地研究了其在藥物遞送及腫瘤治療方面的應用。合作團隊以環三聚磷腈為核，通過迭代法構建了以剛性元件-P=N-P=S為主體框架的第三代兩親性含磷樹冠大分子（1-C17G3.HCl，圖1）。1-C17G3.HCl結構中含有20個疏水性剛性樹狀分支，40個表面親水基團和1個線性疏水烷基長鏈（C17H35）。其整體結構“剛柔相濟”，具有雙親性，從而在水溶液中自組裝形成納米膠束。

圖 2. 1-C17G3.HCl@DOX和free DOX的穩態熒光發射(A)和激發(B)光譜（DOX濃度為100 μM和1000 μM，激發波長=365 nm，發射波長=595 nm）；（C）負載DOX的納米膠束1-C17G3.HCl@DOX 在不同pH條件下的藥物釋放動力學曲線。自由的DOX在pH = 7.4條件下的釋放作為對照。NIH-3T3 （D）和MCF-7（E）細胞毒性測試結果；（F）流式細胞術檢測不同相對DOX濃度條件下細胞對納米膠束的吞噬量。

首先，研究團隊以阿霉素（DOX）為代表性疏水性藥物，研究了1-C17G3.HCl的藥物負載效率、生物相容性及細胞吞噬效率等（圖2）。實驗結果顯示，1-C17G3.HCl的藥物包封率和上載率分別超過到96%和42%，并在給定濃度范圍內均表現出良好的細胞相容性。此外，1-C17G3.HCl@DOX復合物的藥物釋放具有pH選擇性且在酸性條件下釋放速度較快。細胞吞噬方面，由于聚集的DOX引發熒光猝滅，導致在相同DOX條件下free DOX的熒光強度約為1-C17G3 HCl@DOX的2倍（圖2A-B）。然而經相同DOX濃度處理的MCF-7細胞，free DOX組平均熒光強度僅比1-C17G3 HCl@DOX組高1.4倍。因此，可以看出1-C17G3.HCl@DOX實際上有更好的細胞吞噬傾向。

圖 3. （A）細胞凋亡百分比的直方圖；（B）PTEN、p53和Bax基因的相對表達量；（C）PTEN、p53和Bax的蛋白質印跡分析結果；（D-F）蛋白質印跡的定量分析直方圖。

為了更進一步的探索1-C17G3.HCl在腫瘤治療中的應用，研究團隊以乳腺癌細胞MCF-7為研究對象探究了1-C17G3.HCl@DOX的治療效果。流式細胞術結果顯示，MCF-7細胞經1-C17G3.HCl@DOX處理后約66.67%的細胞處于凋亡狀態。值得注意的是，1-C17G3.HCl膠束自身也能夠有效誘導MCF-7細胞發生凋亡（圖3A）。這說明1-C17G3.HCl不僅可以作為一種疏水性藥物載體，也可作為一種潛在的腫瘤細胞凋亡誘導藥物。與此同時，實時定量PCR及蛋白質印跡結果也表明，1-C17G3.HCl和1-C17G3.HCl@DOX組中凋亡相關的PTEN、p53和Bax基因和蛋白表達量有所升高（圖3B-F）。這些數據均能夠說明1-C17G3.HCl和1-C17G3.HCl@DOX能夠有效地誘導癌細胞凋亡。

隨后，研究團隊更深入地研究了1-C17G3.HCl@DOX用于皮下移植瘤模型尾靜脈給藥治療的可能性。研究發現，相較于生理鹽水（Normal Saline，NS）組，1-C17G3.HCl治療組裸鼠的腫瘤體積也得到了一定的抑制。而1-C17G3.HCl@DOX治療組裸鼠的腫瘤體積得到了最大抑制，荷瘤鼠存活率最高。體內分子生物學實驗結果顯示，1-C17G3.HCl@DOX組腫瘤組織內部的PTEN、p53、Bax基因及蛋白表達水平均高于其它各組（p < 0.001），與體外基因傳遞數據一致（圖3）。這些結果表明，制備的兩親性含磷樹冠大分子（1-C17G3.HCl）有可能作為一種高效載體系統用于癌癥藥物治療或其它疾病的藥物治療。

圖 4. （A）腫瘤相對體積變化；（B）裸鼠相對體重變化；（C）裸鼠存活率變化；（D）腫瘤組織中PTEN、p53和Bax基因的相對表達量；（E）PTEN、p53和Bax的蛋白質印跡結果；（F）蛋白質印跡結果的分析直方圖。

以上研究以“Engineered Stable Bioactive Per Se Amphiphilic Phosphorus Dendron Nanomicelles as a Highly Efficient Drug Delivery System To Take Down Breast Cancer In Vivo”為題，發表在美國化學會期刊Biomacromolecules上。東華大學/圖盧茲第三大學聯合培養博士研究生陳亮和東華大學碩士研究生曹流為共同第一作者，東華大學史向陽教授、法國國家科學研究中心Jean-Pierre Majoral教授和巴黎第五大學Serge Mignani教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金委、上海市科委和法國國家科學研究中心等項目的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.2c00197

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（責任編輯：xu）

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