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  蛋白質(zhì)藥物的療效時(shí)常受限于其較低的穩(wěn)定性和較快的降解速度。目前，人們開(kāi)發(fā)了各種手段提高蛋白質(zhì)藥物的藥效，但是這些方法更多局限于利用多種載體提高蛋白質(zhì)在體內(nèi)的遞送效率和穩(wěn)定性。從自組裝的角度出發(fā)，蛋白質(zhì)自身可以成為構(gòu)筑組裝體的基元，這屬于蛋白質(zhì)自組裝領(lǐng)域的研究范疇。通過(guò)對(duì)于蛋白質(zhì)相互作用和其他超分子相互作用的調(diào)控，人們可以獲得多種多樣的基于蛋白質(zhì)的精確組裝體。然而，基于蛋白質(zhì)藥物分子的組裝體結(jié)構(gòu)操控和功能提升還極少見(jiàn)報(bào)道。

  復(fù)旦大學(xué)高分子科學(xué)系陳國(guó)頌-江明課題組長(zhǎng)期從事基于糖和蛋白質(zhì)的生物大分子自組裝新方法的探索和所構(gòu)建材料的應(yīng)用研究，提出了“誘導(dǎo)配體”蛋白質(zhì)精確組裝新路線。在此過(guò)程中，加深了對(duì)于蛋白質(zhì)相互作用與小分子所參與的非共價(jià)相互作用的理解。基于此，本文提出利用蛋白質(zhì)藥物通過(guò)自組裝直接構(gòu)建“活性生物材料”，以達(dá)到蛋白質(zhì)藥物自負(fù)載目的。為此，引入了用于骨質(zhì)疏松治療的蛋白質(zhì)藥物鮭魚(yú)降鈣素(sCT)作為組裝基元，以其結(jié)構(gòu)中的二硫鍵作為調(diào)控位點(diǎn)，通過(guò)利用溶液pH值調(diào)整三(2-羧乙基)膦(TCEP)的氧化速率，調(diào)控了sCT在不同條件下的組裝行為，分別獲得了雙螺旋纖維(Helix)、棒狀結(jié)構(gòu)(Rods)和上述兩種形貌的混合(Mix)，并進(jìn)一步獲得了凝膠(圖1)。通過(guò)動(dòng)靜態(tài)光散射、圓二色譜、透射電鏡、原子力顯微鏡等多方法表征，對(duì)于不同形貌組裝體的形成機(jī)理進(jìn)行了解析。

圖1. sCT的不同組裝形貌及sCT凝膠具有更顯著的骨修復(fù)效果

  最后，在骨松模型小鼠的骨缺損實(shí)驗(yàn)中，證明了由sCT直接自組裝形成的水凝膠(Gel)與負(fù)載了相同質(zhì)量sCT蛋白質(zhì)的PEGDA水凝膠組(PEGDA gel)，具有類(lèi)似的骨修復(fù)效果。MicroCT實(shí)驗(yàn)表明，手術(shù)12周后，Gel組和PEGDA gel組相比單純等量的sCT組，在骨礦物質(zhì)密度和骨體積分?jǐn)?shù)等骨修復(fù)參數(shù)方面均有顯著提升。組織學(xué)染色進(jìn)一步證明了這兩組相比sCT蛋白質(zhì)具有更好的修復(fù)效率。雖然Gel組和PEGDA gel組的骨修復(fù)效果接近，但是Gel組由于幾乎只含有sCT蛋白質(zhì)和水，具有更高的蛋白質(zhì)藥物負(fù)載效率和原子經(jīng)濟(jì)性。此外，在正常骨缺損模型實(shí)驗(yàn)中，Gel組相比sCT蛋白質(zhì)也顯示了顯著加強(qiáng)的修復(fù)效果。

  文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202207526