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  基于單克隆抗體（mAbs）的癌癥免疫療法，包括免疫檢查點阻斷（ICB）和免疫刺激療法，是一種強大的癌癥治療策略。盡管取得了各種成功，但嚴重的副作用，如脫靶效應引起的一系列免疫相關不良事件（irAEs），酶降解引起的快速清除，以及免疫原性和與Fc-γ受體（FcγRs）的非特異性結合仍然是實現mAbs的全部潛力的巨大挑戰。因此，各種納米給藥系統已經被研究來克服基于mAbs的癌癥免疫療法的局限性并提高其療效，根據貨物裝載方法，這些納米給藥系統可分為兩類，通過非共價相互作用裝載mAbs的物理封裝給藥系統和通過共價化學鍵裝載mAbs的化學結合給藥系統。前者通常將mAbs裝入納米給藥系統的內部空間，從而保護mAbs免受酶降解、非特異性結合和免疫毒性引起的脫靶效應。后者一般將mAbs負載在納米粒子表面，可以時空傳遞多種類型的mAbs，實現多途徑靶向。然而，在某種程度上，納米粒子表面的暴露型mAbs也面臨著與游離型mAbs相同的局限性。因此，迫切需要能夠協同和時空傳遞多種類型的mAbs的納米平臺，同時能夠克服游離型或暴露型mAbs的局限。受天然保持酶/折疊酶（holdase/foldase）分子伴侶的工作機制和功能的啟發，他們注意到holdase的功能（屏蔽折疊蛋白的激活和降解）對于降低mAbs的免疫毒性和延長半衰期；foldase的功能（幫助非天然蛋白在適當的時間正確折疊）對于mAbs在體內的目標部位發揮作用是可取的。

圖1. H/F-nChap改善基于抗體的癌癥免疫療法的示意圖。

  研究人員首先以自組裝的方法制備了H/F-nChap（圖2a），在不同的pH條件下，PAE鏈的去質子化/質子化所引起的可逆的疏水/親水轉化使MSPM具有holdase/foldase般的活性。動態光散射（DLS）和靜態光散射（SLS）的測定證實了MSPM對mAbs的隱藏/暴露效果（圖2b, c）。ELISA測定的不同條件下mAbs的Fc結構域的濃度，與蛋白酶K（PK）孵育后的降解情況，以及pH 7.4條件下抗原抗體親和力的變化證明了H/F-nChap的holdase活性，將mAbs隱藏在疏水性微域中能夠保護mAbs，有效抑制mAbs的脫靶作用和被蛋白酶降解（圖2d-f）。接下來，H/F-nChap的foldase作用通過測量在pH 6.5時抗原抗體親和力，共聚焦顯微鏡和流式細胞儀分析進行研究，結果證明H/F-nChap可以響應pH值的變化而將mAbs暴露從而恢復mAbs的抗原結合活性（圖g-j）。

圖2. H/F-nChap在體外對mAbs的隱藏和暴露作用。

圖3. H/F-nChap的體內藥代動力學和抗腫瘤效率分析。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smtd.202201051