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  糖尿病（Diabetes mellitus）是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，而胰島素是目前治療糖尿病的最主要藥物之一。胰島素作為一種蛋白質藥物，在生產、儲存或皮下注射時，胰島素很容易發生錯誤聚集而喪失活性；另外，經皮下注射進入體內的胰島素很容易被蛋白酶水解，從而影響治療效果。熱休克蛋白作為一類天然分子伴侶，是維持體內蛋白穩態的重要物質，其疏水空腔可以與蛋白質相互作用，不僅能有效控制蛋白質的錯誤折疊與聚集，而且可以輔助蛋白質的折疊、轉運和清除，從而保證細胞的正常生理功能。

圖1. 納米分子伴侶負載和保護胰島素單體，抑制其錯誤聚集，減弱其被蛋白酶降解的程度，葡萄糖響應性釋放胰島素的示意圖

  近日，南開大學化學學院史林啟教授和馬如江副研究員在美國化學會學術期刊Nano Letters（DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b04966）上發表了研究論文，利用混合殼層膠束模擬熱休克蛋白的結構和功能，構建新型納米分子伴侶（Nanochaperones），用于介導胰島素投遞。該納米分子伴侶的表面由塌縮的葡萄糖響應性疏水微區與伸展的親水聚合物鏈段組成，形成類似熱休克蛋白的疏水空腔，有效負載和保護胰島素，抑制其錯誤聚集和被蛋白酶降解，從而實現高效遞送和葡萄糖響應性釋放胰島素（圖1）。

圖2. (a) 石英晶體微天平測試圖，(b) 熒光共振能量轉移圖，(c, g) 硫黃素T熒光測試圖，(d, f, h, i) 圓二色光譜圖，(e)透射電鏡結果圖

  研究人員首先研究了納米分子伴侶對胰島素單體的負載及抑制其錯誤聚集的效果。石英晶體微天平測試（QCM）和熒光共振能量轉移實驗（FRET）結果均表明納米分子伴侶對胰島素單體具有良好的負載效果（圖2a-b）。將納米分子伴侶與胰島素單體在37℃共孵育7天或70℃共孵育1小時后，硫黃素T（ThT）熒光測試、透射電鏡和圓二色光譜（CD）實驗結果均顯示納米分子伴侶顯著抑制了胰島素聚集體的形成（圖2c-i）。因此，納米分子伴侶可有效負載并保護胰島素，抑制其錯誤聚集。

圖3. (a) 納米分子伴侶葡萄糖響應性釋放胰島素的示意圖，(b-c) 茜素紅S熒光測試圖，(d) 石英晶體微天平測試圖，(e) 熒光共振能量轉移圖，(f-g) 葡萄糖響應性釋放胰島素結果圖，(h, k) 圓二色光譜圖，(i) 納米分子伴侶減弱胰島素被蛋白酶降解程度的示意圖，(j) 8-苯胺萘磺酸熒光測試圖

  接下來，研究人員在體外考察了納米分子伴侶響應性釋放以及抑制胰島素被蛋白酶降解的能力。茜素紅S（ARS）熒光測試、QCM、FRET和葡萄糖響應性釋放胰島素的實驗結果表明，納米分子伴侶通過與葡萄糖作用，疏水微區的聚合物鏈可響應性伸展出來，從而有效釋放出預先負載的胰島素（圖3a-h）。同時，8-苯胺萘磺酸（ANS）熒光測試和CD實驗結果均證明，納米分子伴侶可有效保護胰島素，有效抑制其被蛋白酶降解（圖3i-j）。

圖4. (a-b, e-f) 負載胰島素的納米分子伴侶的體內療效實驗結果圖，(c-d) 葡萄糖耐受實驗結果圖，(g) 血清胰島素含量測試圖，(h-i) 模型動物體重和飲水量變化圖，(j-l) 糖尿病模型小鼠的皮下組織切片圖

  體內實驗的結果進一步證實了納米分子伴侶的體內胰島素投遞效果。體內降血糖實驗結果表明，納米分子伴侶可有效提高胰島素的體內循環時間，獲得較長時間的降血糖效果。在納米分子伴侶保護下，胰島素在37℃孵育7天或70℃孵育1小時后仍具有明顯的降血糖效果。另外，負載有胰島素的納米分子伴侶與蛋白酶共孵育后，其也具有一定的降血糖效果（圖4a-b, e-f）。葡萄糖耐受實驗結果表明，負載有胰島素的納米分子伴侶具有明顯的體內葡萄糖響應性（圖4c-d）。利用納米分子伴侶負載胰島素對糖尿病模型小鼠進行持續治療，其體重和飲水量均呈現積極變化（圖4g-i）。此外，納米分子伴侶良好的生物相容性也得到了驗證（圖4j-l）。

  以上體外/體內實驗的結果均表明，基于混合殼層復合膠束的納米分子伴侶可以有效抑制胰島素聚集，顯著降低胰島素被體內蛋白酶降解的程度，高效遞送并根據體內血糖變化釋放胰島素，從而有效調控糖尿病模型小鼠的血糖水平。因此，該納米分子伴侶有望為糖尿病的治療提供新的策略和思路。

  論文的第一作者為南開大學化學學院李暢博士，目前在同濟大學杜建忠教授課題組從事博士后研究；南開大學化學學院史林啟教授和馬如江副研究員為論文共同通訊作者。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b04966