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  盆腔根治性手術是盆腔腫瘤的基本治療方法，但其術后常伴有因海綿體神經損傷造成的勃起功能障礙（CNI-ED）等并發癥，嚴重影響患者術后生活質量。臨床上，ED的治療方案主要涉及磷酸二酯酶5抑制劑（PDE5is）使用、體內注射療法（ICIS）和真空勃起裝置（VED）介入等，但這些方案對CNI-ED的治療低效。在該背景下，陰莖假體植入手術成為CNI-ED患者的臨床選擇。然而，作為一種侵入性治療策略，陰莖假體植入手術昂貴的治療費用和存在的機械故障/感染等潛在風險限制了其臨床應用的推廣。因此，尋找一種新型非侵入的、治療效果顯著的CNI-ED治療方法具有非常重要的臨床價值。

  近年來，干細胞及其衍生的外泌體被廣泛用于CNI-ED治療，且已證實間質干細胞（MSC）衍生的外泌體（MSC-Exo）療法有潛力治愈神經退行性疾病。即便如此，MSC-Exo治療策略仍存在半衰期短、易被免疫系統快速清除等局限性。鑒于受傷組織修復的復雜過程，如何提高外泌體體內的穩定性和作用持久性成為修復神經損傷的關鍵問題。

圖1. HG@Exo用于治療CNI-ED示意圖。

1.溫敏性水凝膠HG制備工藝簡單、凝膠化溫度/時間適宜

圖2. （A-B）外泌體形貌和粒徑分布；（C）外泌體標志蛋白CD9、CD63和TSG101的表達；（D-F）HG的合成，FTIR光譜和內部形貌；（G）HG在不同溫度和時間下的流變力學；（H）HG可注射性。

2.溫敏性水凝膠HG可增強ADSC-Exo的局部緩釋和作用持久性

圖3.（A）HG@Exo水凝膠應用于BCNI大鼠神經損傷模型示意圖；（B）DiR標記的外泌體體內實時監測。

3.HG可增強外泌體對CNI-ED的治療作用、提高BCNI大鼠的勃起功能

  采用HG@Exo水凝膠治療模型大鼠的勃起功能，4周后發現假手術組、BCNI組、HG@Exo組、PBS-Exo組和HG組的最大顱內壓/平均動脈壓比值分別為0.87 ± 0.04、0.39 ± 0.02、0.65 ± 0.05、0.44 ± 0.03、0.52 ± 0.04（圖4A-F）。這不僅說明BCNI會導致ED，也證實HG@Exo能顯著提高BCNI大鼠的勃起功能。 

圖4. HG@Exo水凝膠治療模型大鼠的勃起功能評估：（A-E）ICP曲線。紅條表示在60 s內對CN進行電刺激的時間；（F）最大ICP與MAP比率。

  為了檢測HG@Exo水凝膠治療CNI-ED有效性的原因，本研究進行了體外細胞實驗。考慮到HG@Exo水凝膠換液和室溫觀察的不便性，本研究直接選擇了ADSC-Exo進行體外培養干預。圖5A-C是海綿體神經/盆腔神經節（CN/MPG）的解剖結構和體外培養步驟。經治療后對24、48和72小時的CN/MPG終末突起生長的數目和長度進行測量（圖5D），證實ADSC-Exo顯著促進了軸突的生長（圖5E-F）。經分析ADSCs和ADSC-Exo作用4周后CN/MPG中nNOS的表達情況，也發現ADSC-Exo處理組的nNOS表達明顯高于對照組和ADSCs+GW4869組（圖5G-H）。 

圖5. （A）CN/MPG解剖結構和體外培養；（B）CN/MPG解剖圖；（C）培養0（i）、24（ii）、48 h（iii）后神經元的生長情況。iv和v是iii的放大圖；（D）神經元外植體；（E-F）外泌體和ADSCs促神經元生長情況；（G）CN/MPG中nNOS的表達情況；（H）nNOS與β-肌動蛋白的比例。

4.ADSC-Exo通過促進SCs的存活增強神經損傷的修復

圖6. （A-B）SCs驗證：S100和MBP；（C-D）外泌體干預24h后EdU和H3P的表達；（E）外泌體抑制SCs凋亡情況；（F-H）基因表達情況。

5.HG@Exo改善大鼠CN/MPG的結構和功能

圖7.（A）Masson染色；（B）平滑肌含量和膠原蛋白含量比值。 

圖8.（A）背神經束nNOS表達；（B）nNOS半定量分析；（C）大鼠海綿體中nNOS表達；（D）nNOS與β-肌動蛋白比值。 

  以上工作以“Injectable thermo-sensitive hydrogel containing ADSC-derived exosomes for the treatment of cavernous nerve injury”為題發表在《Carbohydrate Polymers》期刊上（中科院大類一區，IF：10.723）。本文第一作者為山東省立醫院副主任醫師劉帥和山東大學碩士研究生李瑞宇，通訊作者為青島大學轉化醫學研究院周祺惠特聘教授（課題組網站：https://www.x-mol.com/groups/BMTMers, 課題組微信公眾號：生物材料與轉化醫學課題組）和山東省立醫院泌尿外科傅強教授。

  原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2022.120226