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納米能源所李舟/羅聃、西南醫院張家平Nat. Commun.:電輔助劑-基于摩擦納米發電機的微針給藥系統用于改善表皮生長因子藥效
2022-11-18  來源:高分子科技

  表皮生長因子(EGF)是一種促進傷口愈合的優秀藥物,然而傳統的EGF給藥方式面臨以下藥效學挑戰。首先由于EGF分子量較大,臨床常用的乳膏局部給藥方式難以使EGF穿透表皮并到達真皮組織;雖然EGF可以通過注射方式經皮給藥,但該給藥方式易增加感染風險,同時患者也會因疼痛會降低依從性。其次,EGF在體內的穩定性較低;體內豐富的谷胱甘肽(GSH)可打開EGF結構的二硫鍵,導致EGF失活。最后,長期使用EGF刺激會導致受體脫敏,極大地阻礙了EGFR信號通路的激活。


 

  針對以上問題,中科院北京納米能源與系統研究所李舟、羅聃團隊與第三軍醫大學西南醫院張家平主任開發了一種基于微針的自供電經皮電刺激系統(mn-STESS)通過將滑動式摩擦納米發電機與兩段式微針釋藥貼片結合,在多個層面實現了對EGF藥效學的改善。mn-STESS可利用微針刺穿角質層,并將EGF遞送至真皮層中;更重要的是,mn-STESS中整合的摩擦納米發電機將手指滑動的機械能轉化為電能,并通過微針施加經皮電刺激。mn-STESS施加的電刺激可以作為EGF輔助劑:不僅抑制了GSHEGF的還原;同時上調了表皮細胞中EGF受體(EGFR)的表達,成功改善了受體脫敏問題。該工作證明了基于自供電裝置的電輔助劑在改善藥物藥效方面具有巨大的應用前景,為傳統藥物創造了全新的聯合治療策略。相關研究成果以Improved pharmacodynamics of epidermal growth factor via microneedles-based self-powered transcutaneous electrical stimulation為題在線發表于自然-通訊》(Nature Communications)。


  基于微針的自供電經皮電刺激系統(mn-STESS)兩段式復合微針(CMNP)與獨立式-滑動摩擦納米發電機(sf-TENG)構成。其中sf-TENG可以將手指滑動產生的機械能轉化為電能CMNP尖端為交聯明膠-透明質酸微針(cGel-cHA MNs),用于包載EGF;下端為具有金屬涂層的導電微針貼片(PLA-Au MNP),介導sf-TENG產生的電流施加經皮電刺激。mn-STESS的結構如圖1所示。 


1 mn-STESS設計和CMNP性能測試


  當手指以正常的頻率sf-TENG表面滑動時,PLA-Au MNP(電極層)的表面電荷分布會發生變化;輸出的開路電壓VOC、短路電流ISC、短路轉移電荷QSC)分別約為20 V1 μA、11 nC,如圖2所示。 



2 sf-TENG結構及電學輸出


  通過調節cGel的交聯度和cHA微粒的含量mn-STESS可在體內實現24 h持續釋放EGF。實驗亦證實在mn-STESS電刺激的作用下,EGF的還原被顯著抑制。分子動力學模擬揭示其潛在機制:mn-STESS產生的電場提升了GSH的擴散系數,幾乎不影響EGF的運動速率,從而導致EGFGSH的分子間距離顯著增加,降低了二者發生反應的幾(如圖3所示)。 


3 mn-STESS體外和體內給藥


  研究進一步顯示mn-STESS產生的電刺激還可增強細胞EGFR的表達。EGF單獨給藥組顯示HaCaT細胞的EGFR表達水平降低,證實了在EGF長期刺激下發生了嚴重的受體脫敏現象。然而,mn-STESS組通過施加電刺激成功上調了EGFR的表達,改善了受體脫敏現象(如圖4所示)。小鼠全層皮膚創面模型進一步證實了mn-STESS可有效改善EGF藥效,從而顯著促進傷口愈合。 


電刺激與EGF協同作用對HaCaT細胞


  由此可見,針對EGF面臨的藥效學挑戰,mn-STESS系統實現了逐一化解(如圖5所示):(1mn-STESS以微創的方式持續透皮遞送EGF,提高藥物的滲透性和利用率。2mn-STESS通過產生的電場促進GSH的擴散,從而抑制了其對EGF的還原,維持藥物穩定性。(3mn-STESS施加的自供電刺激上調EGFR的表達,從而補償在使用EGF過程中產生的受體脫敏現象,并進一步激活EGFR信號通路。該工作證實了基于自供電裝置的“電輔助劑”在改善藥物藥效方面具有巨大的應用前景,為人類克服經典藥物的耐受性提供了一種潛在的解決方案。


mn-STESS改善EGF的藥效


  中科院北京納米能源與系統研究所楊圓博士和羅瑞增博士生為論文共同第一作者,中科院北京納米能源與系統研究所李舟研究員羅聃研究員以及第三軍醫大學西南醫院張家平主任為論文共同通訊作者。中科院北京納米能源與系統研究所王中林院士為本論文的研究工作提供了重要的指導和幫助。該工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項、北京市自然科學基金和軍隊醫學科技青年培養計劃優秀項目的資助。


  原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-34716-5

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