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國家納米中心查瑞濤、北地周風山、中國農(nóng)科院杜然、南科大蔣興宇《ACS Nano》:配體修飾的金納米顆粒對腸道線粒體的調(diào)控與應用
2023-07-19  來源:高分子科技

  腸道代謝相關(guān)疾病,如便秘、炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖和結(jié)腸癌癥,可能與腸道線粒體功能障礙有關(guān)。維持或提高腸上皮細胞線粒體功能對促進腸道運動、改善營養(yǎng)吸收、維持腸道代謝具有非常重要的意義,有助于預防或治療腸道相關(guān)疾病。探索與開發(fā)新的藥物增強腸道線粒體的功能來預防和治療腸道相關(guān)疾病具有重要的意義。表面修飾的金納米顆粒能夠改善線粒體功能來治療或預防疾病。但到目前為止,金納米顆粒(Au NPs對腸道線粒體的調(diào)控作用,特別是關(guān)于線粒體信號通路的研究較少。


  為解決以上問題,國家納米科學中心查瑞濤、中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所杜然、地大周風山和南方科技大學蔣興宇等合作研究不同不同小分子配體修飾Au NPs對腸道線粒體和機械屏障的調(diào)節(jié)作用及其在腸道代謝相關(guān)疾病方面的應用。4,6-二氨基-2-巰基嘧啶修飾的金納米顆粒(D-Au NPs)能夠過激活AMPK/PGC-1α信號通路及其下游蛋白(UCP2DRP1)來改善線粒體形態(tài)、提高線粒體膜電位、增加細胞內(nèi)ATP含量和降低線粒體內(nèi)ROS含量,進而增加腸道緊密連接蛋白(ZO-1Occludin)的表達(圖1),進而提高腸道蠕動能力和修復腸道機械屏障以干預便秘的發(fā)生。 


D-Au NPs通過激活AMPK/PGC-1α信號通路對腸機械屏障的調(diào)節(jié)作用的示意圖


  D-Au NPs比其他Au NPs和抗生素組具有更好的生物相容性,能夠改善細胞增殖和遷移。(圖2)。 


Au NPs對細胞狀態(tài)的影響


  D-Au NPs可以改善MODE-K細胞中線粒體的平均支化長度,維持線粒體的超微結(jié)構(gòu)完整(圖3),同時D-Au NPs可以提高MODE-K細胞中的MMPATP含量,維持MODE-K細胞中mtROS的低穩(wěn)態(tài)濃度(圖4 


3 Au NPs對細胞線粒體形貌的影響 


4 Au NPs對細胞線粒體功能的影響


  AMPKPGC-1αUCP2DRP1是與線粒體功能相關(guān)的四個早期相應基因。D-Au NPs處理MODE-K細胞1 h會增加AMPKPGC-1αUCP2的表達量和降低DRP1的表達量。隨著處理時間延長至24 hD-Au NPs組中AMPKPGC-1αUCP2DRP1的表達量與對照組無顯著性差異。因此,D-Au NPs可以在短期內(nèi)通過激活AMPK/PGC-1α信號通路增加MMPATP含量,降低ROS含量,并維持腸細胞中線粒體的絲狀結(jié)構(gòu),進而增加腸緊密連接蛋白(ZO-1Occludin)的表達,有效改善小鼠的腸機械屏障(圖5)。 


5 D-Au NPsAMPKPGC-1αUCP2DRP1 mRNA表達量的影響


  D-Au NPs改善腸功能可以顯著增強腸動力,進而治療便秘。便秘組小鼠腸道線粒體出現(xiàn)明顯的氧化應激損傷,表現(xiàn)為SODGSHICDHm含量降低。而D-Au NPs可以顯著提高抗氧化水平和清除自由基。便秘組AMPKPGC-1αDRP1的表達水平降低,UCP2的表達水平升高。D-Au NPs可以激活AMPK/PGC-1α信號通路,以改善腸道線粒體并緩解便秘(圖6。因此,D-Au NPs有可能作為線粒體調(diào)節(jié)劑干預線粒體相關(guān)疾病發(fā)生。 


6 Au NPs通過調(diào)節(jié)腸上皮線粒體治療便秘小鼠


  以上研究工作近期Ligand-Modified Gold Nanoparticles as Mitochondrial Modulators: Regulation of Intestinal Barrier and Therapy for Constipation為題發(fā)表在ACS Nano上。研究工作的第一作者為國家納米科學中心和中國地質(zhì)大學(北京)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生郝文帥,通訊作者為國家納米科學中心查瑞濤、中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所杜然、中國地質(zhì)大學(北京)周風山和南方科技大學蔣興宇。該工作國家自然科學基金(32171397218750503207139081730051的支持。


  論文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01656

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