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  化療是目前治療癌癥最有效的手段之一，不僅可以直接抑制癌細胞的生長和擴散，還可以通過產(chǎn)生免疫原性細胞死亡（ICD）來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。多烯紫杉醇（DTX）作為許多腫瘤常用的化療藥物之一，具有阻滯細胞周期、激活M1巨噬細胞、誘發(fā)ICD等多種功能，但小分子的化療藥物存在靶向不準確、藥物耐受性以及副作用嚴重等問題。另外，腫瘤細胞通過表達相關(guān)分子可以逃避免疫細胞的識別與清除，實現(xiàn)免疫逃逸。因此，促進化療藥物的特異性遞送和恢復(fù)免疫攻擊對提高腫瘤治療效果至關(guān)重要。

  隨著腫瘤免疫逃逸機制的發(fā)現(xiàn)，針對負性免疫調(diào)節(jié)通路的治療策略也在不斷發(fā)展。例如，通過阻斷PD-1／PD-L1通路可恢復(fù)T淋巴細胞活性。除T細胞外，巨噬細胞作為具有吞噬功能的免疫細胞之一，通過呈遞腫瘤特異性抗原，在先天免疫和適應(yīng)性免疫之間起到橋梁作用。然而，癌細胞利用巨噬細胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白（SIRPα），通過表達CD47產(chǎn)生“別吃我”信號。因此，激活巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用至關(guān)重要。

  近期，東華大學(xué)曹雪雁副研究員/史向陽教授團隊構(gòu)建了一種恢復(fù)巨噬細胞吞噬功能的仿生納米凝膠，用于乳腺癌磁共振成像和化學(xué)免疫治療。研究團隊首先以含大量氨基的PEI為單體，含有二硫鍵的N,N''-雙（丙烯酰）胱胺（BAC）為交聯(lián)劑，利用邁克爾加成反應(yīng)，采用反相微乳液法制備了負載超小四氧化三鐵（USIO）納米粒的水凝膠，再利用水凝膠的多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)物理封裝DTX，其次，利用靜電吸附作用負載CD47 siRNA，最后通過物理擠壓的方式在材料表面包覆4T1癌細胞膜，制得包覆細胞膜且具有GSH響應(yīng)性的載藥納米凝膠，即DTX/USIO@PEI NGs/siCD47@CM（圖1）。

  材料表征結(jié)果表明，所制備的仿生納米凝膠具有良好的單分散性、膠體穩(wěn)定性和GSH敏感的藥物釋放性能（圖2）。體外細胞實驗結(jié)果表明，DTX/USIO@PEI NGs/siCD47@CM具有優(yōu)異的免疫逃逸能力和同源靶向能力，通過DTX介導(dǎo)的細胞周期阻滯，仿生納米凝膠能夠顯著誘導(dǎo)4T1細胞發(fā)生凋亡和產(chǎn)生ICD，并通過siCD47介導(dǎo)的基因沉默，有效抑制腫瘤細胞上的“不要吃我”信號，進而恢復(fù)巨噬細胞吞噬功能（圖3-4）。體內(nèi)動物實驗結(jié)果表明，DTX/USIO@PEI NGs/siCD47@CM能夠在腫瘤部位特異性聚集，具有優(yōu)異的T₁ MR成像效果和化療效果，同時阻斷CD47和PD-L1免疫檢查點可以使巨噬細胞重獲吞噬活性的同時極大地促進效應(yīng)T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，并抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移（圖5-7）。

圖7經(jīng)不同治療后腫瘤組織中（A）CRT、（B）CD4⁺T細胞、CD8⁺T細胞和（C）CD206、CD86的免疫熒光染色結(jié)果；（D）經(jīng)不同治療后脾臟部位的CD4⁺T細胞、CD8⁺T細胞和Tregs細胞的流式分析；（E）經(jīng)不同治療后小鼠肺部的照片和（F）對應(yīng)的H&E染色，標(biāo)尺為5 mm。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202300967