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東華大學李靜超 Angew:雙靶向仿生半導(dǎo)體聚合物納米復(fù)合物用于骨轉(zhuǎn)移瘤增強型診療
2023-11-29  來源:高分子科技

  骨轉(zhuǎn)移是肺癌、前列腺癌和乳腺癌等多種晚期惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥之一。在骨轉(zhuǎn)移瘤區(qū)域,癌細胞產(chǎn)生的破骨細胞刺激因子促進破骨細胞的增殖和活性,并導(dǎo)致骨吸收;而破骨細胞反過來通過釋放各種生長因子促進癌細胞的增殖和存活,因此在骨吸收與腫瘤之間形成“惡性循環(huán)”。傳統(tǒng)的分子影像技術(shù)通常無法檢測骨轉(zhuǎn)移瘤部位微小的腫瘤病灶和骨吸收。另外,骨骼組織血液供應(yīng)較差,不僅降低藥物輸送到骨骼的效率,也因缺乏組織特異性導(dǎo)致嚴重的毒副作用。因此,開發(fā)合適的成像造影劑和治療劑以實現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的早期精準診斷和高效治療至關(guān)重要。



  基于以上背景,東華大學李靜超設(shè)計了一種雙靶向仿生半導(dǎo)體聚合物納米復(fù)合物(SPFeNOC),通過同時靶向破骨細胞和癌細胞,提高納米診療劑在骨轉(zhuǎn)移瘤組織的富集,實現(xiàn)增強型診療一體化。全身給藥后,SPFeNOC可以通過同源靶向作用有效積聚到腫瘤部位,并通過四氧化三鐵納米顆粒和半導(dǎo)體聚合物介導(dǎo)的磁共振和熒光雙模式成像實現(xiàn)腫瘤檢測(圖1b。另外,在超聲照射下,SPFeNOC介導(dǎo)的聲動力和化學動力聯(lián)合治療可以同時殺死轉(zhuǎn)移瘤部位的癌細胞和破骨細胞,打破骨轉(zhuǎn)移部位腫瘤和骨吸收之間的“惡性循環(huán)”,實現(xiàn)高效治療。該研究通過雙靶向策略,實現(xiàn)了對骨轉(zhuǎn)移瘤的增強型診療并進一步抑制了腫瘤向肝臟和肺部的轉(zhuǎn)移。 


圖1. SPFeNOC的合成路線及診療機制示意圖


  該團隊首先通過納米共沉淀技術(shù)制備了含有半導(dǎo)體聚合物和四氧化三鐵納米顆粒的納米復(fù)合物(SPFeN)。隨后,通過擠壓的方式在SPFeN表面修飾癌細胞和破骨細胞形成的雜化細胞膜,得到雙靶向仿生納米復(fù)合物(SPFeNOC)。研究結(jié)果表明,SPFeNOC及其對照材料均表現(xiàn)出良好的粒子分散性和穩(wěn)定均勻的球狀形態(tài),并且都有著相似的水合粒徑,T2磁共振成像和熒光成像性能及聲動力和化學動力能力。由于表面不同細胞膜的修飾,SPFeNOC及其對照材料呈現(xiàn)出不同的表面電位和膜蛋白譜。這些結(jié)果證實SPFeNOC及對照材料的診療性能和細胞膜的成功包裹(圖2)。 


圖2. SPFeNOC及其對照材料的體外表征


  利用小鼠乳腺癌細胞和破骨細胞作為細胞模型,該團隊評價了SPFeNOC及其對照材料的靶向性,治療效果,脂質(zhì)過氧化水平,谷胱甘肽水平和活性氧(ROS)產(chǎn)生能力(圖3)。這些結(jié)果表明,SPFeNOC及其對照材料可以有效靶向其同源細胞,并表現(xiàn)出理想的療效。 


圖3. 體外SPFeNOC治療效果和作用機制的評價


  隨后,該團隊對SPFeNOC及對照材料在荷瘤小鼠中的T2磁共振成像和熒光成像性能進行了評價(圖4)。實驗結(jié)果表明SPFeNOC可以通過雙模式成像檢測腫瘤。由于雙靶向作用,SPFeNOC相對于SPFeNC和SPFeNO表現(xiàn)出更強的靶向效果。隨后,該團隊對SPFeNOCNOC及其對照材料在體內(nèi)對腫瘤生長的抑制效果進行了評價。這些結(jié)果表明,SPFeNOC可以憑借更強的腫瘤靶向能力對腫瘤表現(xiàn)出更強的抑制效果。 


圖4. 雙模式成像、體內(nèi)腫瘤富集以及治療效果的評價


  隨后,該團隊研究了SPFeNOC及其對照材料在體內(nèi)的抗轉(zhuǎn)移效果和治療機制(圖5)。該研究團隊評估了荷瘤小鼠在單次治療后腫瘤在肺和肝臟的轉(zhuǎn)移情況。另外,該團隊研究了腫瘤部位的脂質(zhì)過氧化的水平,谷胱甘肽和活性氧的生成的水平。這些實驗結(jié)果表明,SPFeNOC可以通過增強的靶向性抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移,并且良好的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移效果是通過聲動力和化學動力的聯(lián)合效應(yīng)實現(xiàn)的。 


圖5. 腫瘤轉(zhuǎn)移以及體內(nèi)作用機制的評價


  此外,該團隊對治療后的荷瘤脛骨進行微型計算機斷層掃描(micro-CT),評價骨參數(shù)以及骨轉(zhuǎn)移部位破骨細胞水平(圖6)。這些實驗結(jié)果表明,SPFeNOC介導(dǎo)的治療可以有效降低轉(zhuǎn)移瘤部位破骨細胞數(shù)量從而最大程度緩解骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨破壞。 


圖6. 骨轉(zhuǎn)移相關(guān)骨損傷的評價


  總之,該雙靶向仿生納米復(fù)合物在骨轉(zhuǎn)移瘤的診療中具有顯著優(yōu)勢:(i)利用雜化細胞膜的包覆可以實現(xiàn)對破骨細胞和癌細胞的同時靶向作用,提高納米復(fù)合物在骨轉(zhuǎn)移瘤部位的富集;(ii)利用納米復(fù)合物的磁共振和熒光雙模式成像同時檢測破骨細胞和癌細胞,實現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的早期精準診斷;(iii)利用聲動力治療和化學動力學治療的聯(lián)合效應(yīng),同時殺死腫瘤細胞和抑制破骨細胞對腫瘤細胞的促生長作用,打破骨轉(zhuǎn)移瘤部位破骨細胞和腫瘤細胞之間的“惡性循環(huán)”,提高腫瘤治療效果。


  該研究成果以“Dual-Targeting Biomimetic Semiconducting Polymer Nanocomposites for Amplified Theranostics of Bone Metastasis”為題發(fā)表在Angewandte Chemie。東華大學生物與醫(yī)學工程學院碩士研究生張伊婧為該論文第一作者,東華大學李靜超研究員為共同通訊作者,上海市松江區(qū)中心醫(yī)院放射科夏進東教授為論文共同通訊作者。該研究工作得到上海市科委和上海市高等學校特聘教授(東方學者)項目的資助。


  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202310252

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