精品久久人人妻人人做精品,草莓香蕉樱桃黄瓜视频,少妇粗话肉麻对白视频6

東華大學李靜超 Angew：半導體聚合物納米反應器通過超聲觸發級聯乳酸消耗用于胰腺癌銅死亡-免疫治療

2024-05-07 來源：高分子科技

腫瘤微環境中高水平乳酸不僅促進腫瘤的發展和轉移，而且誘導免疫逃逸，導致各種腫瘤治療策略的失敗。乳酸代謝干擾策略可以用于癌癥治療，但乳酸代謝的隨機紊亂也會引起嚴重毒副作用，因此乳酸氧化酶（LOx）的控制給藥有望實現有效、安全的癌癥治療。盡管乳酸消耗為癌癥治療提供了一個新方案，但往往需要通過與其他治療方法聯合以提高療效。銅死亡是一種由銅超載引起的非凋亡細胞死亡模式，因此銅死亡和乳酸消耗的聯合有望為癌癥治療提供新策略。

基于以上背景，東華大學李靜超團隊報道了一種基于半導體聚合物納米反應器（SPN_LCu）通過超聲觸發級聯乳酸消耗策略實現銅死亡-免疫治療（圖1）。SPN_LCu主要含有半導體聚合物作為聲敏劑、通過活性氧（ROS）可切割片段偶聯的乳酸氧化酶（LOx）和Cu²⁺螯合物。在超聲刺激下，半導體聚合物產生單線態氧（¹O₂）切割ROS可切割片段，導致LOx釋放，從而催化乳酸消耗產生過氧化氫（H₂O₂）。Cu²⁺在腫瘤微環境中被還原為Cu⁺，與生成的H₂O₂反應生成羥基自由基（·OH），通過破壞ROS可切割片段進一步促進LOx釋放。因此，超聲觸發LOx級聯釋放可實現乳酸的有效消耗，從而減輕了乳酸的免疫抑制作用。此外，銅死亡引起免疫原性細胞死亡(Immunogenic Cell Death, ICD)，從而激活抗腫瘤免疫效應。

圖1. SPN_LCu的合成路線及抗腫瘤機制示意圖

該團隊首先通過納米共沉淀技術制備了有機半導體聚合物納米顆粒SPN，并通過ROS可切割片段在表面修飾LOx及螯合Cu²⁺，從而合成SPN_LCu。通過類似的方法合成僅Cu²⁺螯合的SPN_Cu，其中SPN_L和SPN_Cu為對照材料。為了驗證納米顆粒的成功制備，對三種納米體系進行了一系列表征。研究結果表明，三種SPN均表現出良好的顆粒分散性和均勻的球形形貌并且具有相似的水合粒徑、表面電勢、熒光性能、¹O₂和·OH產生性能及超聲觸發的LOx釋放（圖2）。

圖2. SPN_LCu及對照材料的性能表征

為了在細胞水平上評估納米顆粒的細胞毒性，團隊評估了Panc02癌細胞、正常NIH-3T3和人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的細胞活力，結果顯示這些細胞的細胞活力均高于85.0%，表明這些納米顆粒具有較低的細胞毒性。同時研究了治療后癌細胞內ROS產生能力以及乳酸消耗情況，細胞治療效果顯示出濃度依賴性治療效應，并且濃度越高，細胞活力越低。為了驗證銅死亡效應，通過蛋白質印跡（WB）評估不同處理后Panc02癌細胞的鐵氧還蛋白1（FDX1）和二氫硫辛酰胺S-乙酰轉移酶（DLAT）的表達水平，并驗證了銅死亡誘導的ICD效應（圖3）。

圖3. SPN_LCu體外治療效果、銅死亡及ICD性能表征

為了證實納米顆粒在腫瘤中的積累，對皮下Panc02腫瘤小鼠進行了體內熒光成像。結果表明，尾靜脈注射后，這些納米顆粒有效地富集到皮下胰腺腫瘤部位。同時評估了對腫瘤進行超聲刺激后ROS的產生情況和乳酸消耗水平以及皮下Panc02腫瘤生長的抑制效果，證明了該納米體系聯合超聲治療手段具有最好的治療效果。為了驗證腫瘤的銅死亡效應，利用免疫熒光染色評估腫瘤中FDX1和DLAT的表達水平，結果表明SPN_LCu + US能有效引起腫瘤細胞銅死亡和ICD效應，并引起體內免疫反應，從而實現腫瘤生長的有效抑制（圖4）。

圖4. Panc02荷瘤小鼠皮下模型的體內抗腫瘤效應評估

團隊利用原位胰腺Panc02-Luc腫瘤小鼠模型評估深層組織腫瘤的體內治療效果。納米顆�？捎行Ю鄯e到原位胰腺Panc02-Luc腫瘤中，在注射后24小時具有最高的富集量。通過測量生物發光（BL）信號以評估腫瘤生長，結果表明SPN_LCu + US組在治療14天后腫瘤區域的BL信號最弱，腫瘤重量最低，抑瘤率高達92.5%，小鼠在40天內的存活率高達80%。為了評估納米顆粒的抗腫瘤轉移效果，通過測量生物發光（BL）成像觀察治療后第14天小鼠各器官的BL信號。SPN_LCu + US組在肝、胃和腸中檢測不到BL信號，而其他組在肝臟、胃和腸道中觀察到不同程度的明顯BL信號。以上結果證實了納米顆粒（SPN_LCu）注射和超聲（US）照射能有效抑制深層原位胰腺腫瘤生長和轉移（圖5）。

圖5. 深層原位胰腺Panc02腫瘤小鼠模型的體內抗腫瘤效應

另外，該團隊還驗證了該治療策略在具有相對高免疫抑制性促結締組織增生腫瘤微環境的原位胰腺KPC-Luc腫瘤模型的深層治療效果。SPN_LCu + US組中腫瘤的生長抑制效果最佳，且小鼠在治療40天后表現出80%的最高存活率。這些結果證實了該治療策略對原位胰腺KPC-Luc腫瘤也具有良好的抗腫瘤效果。另外，在SPN_LCu + US組中，各個器官的腫瘤轉移被完全抑制。因此，SPN_LCu + US在抑制原位胰腺KPC-Luc腫瘤的生長和轉移中也顯示出最高效應（圖6）。

圖6. 深層原位胰腺KPC腫瘤模型的體內抗腫瘤效應

綜上所述，該團隊構建的半導體聚合物納米反應器（SPN_LCu）可以為癌癥治療提供一種精確有效的乳酸消耗策略。超聲觸發的級聯乳酸耗竭可以增強SDT和銅死亡引起的ICD效應。值得注意的是，基于SPN_LCu的治療可以顯著抑制皮下胰腺腫瘤生長并限制深層原位胰腺Panc02和KPC腫瘤模型的腫瘤發展和轉移。這項研究首次報道了超聲觸發的級聯乳酸消耗策略用于腫瘤治療，在癌癥治療方面展示出巨大的前景。

該成果以“Sono-Triggered Cascade Lactate Depletion by Semiconducting Polymer Nanoreactors for Cuproptosis-Immunotherapy of Pancreatic Cancer”為題發表在Angewandte Chemie。東華大學生物與醫學工程學院博士生于寧悅和碩士生周建輝分別為本論文第一作者和共同第一作者。東華大學李靜超研究員為本論文通訊作者，北京師范大學彭紹軍副教授為共同通訊作者。本研究工作得到國家自然科學基金和上海市科委等項目資助。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202405639

版權與免責聲明：中國聚合物網原創文章。刊物或媒體如需轉載，請聯系郵箱：info@polymer.cn，并請注明出處。

（責任編輯：xu）

【大中小】【打印】【關閉】

誠邀關注高分子科技

更多>>最新資訊

更多>>科教新聞

私密直播全婐app免费大渔直播,国产av成人无码免费视频,男女同房做爰全过程高潮,国产精品自产拍在线观看

誠邀關注高分子科技