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  水凝膠是一類(lèi)用于提高抗腫瘤療效并降低全身毒性的藥物遞送載體。然而，傳統(tǒng)的載藥水凝膠在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用受到藥物滲透性差的阻礙。利用具有腫瘤穿透性的材料開(kāi)發(fā)可注射的水凝膠是一種很有前途的策略。轉(zhuǎn)胞吞作用是一種自然的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，其中大分子從細(xì)胞的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到另一側(cè)。最近，轉(zhuǎn)胞吞作用在基于納米顆粒的藥物遞送方面越來(lái)越受到關(guān)注。鐵蛋白是具有中部空腔結(jié)構(gòu)的籠形結(jié)構(gòu)，外徑為12 nm，內(nèi)徑為8 nm，對(duì)許多腫瘤細(xì)胞上轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR-1）的有內(nèi)在親和力。鐵蛋白通過(guò)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞吞以及基于鐵蛋白構(gòu)建可注射水凝膠提高腫瘤滲透用于腫瘤免疫治療尚未見(jiàn)報(bào)道。

  近期，華南理工大學(xué)杜金志教授與中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所范克龍研究員合作開(kāi)發(fā)了一種可注射的基于鐵蛋白的納米復(fù)合水凝膠，以提高腫瘤滲透并增強(qiáng)腫瘤化療聯(lián)合免疫治療。利用負(fù)載阿霉素的人鐵蛋白（Dox@HFn）和氧化葡聚糖（Dex-CHO）通過(guò)形成pH敏感的希夫堿鍵構(gòu)建可注射水凝膠（Dox@HFn Gel）。Dox@HFn Gel注射到瘤周后可緩慢釋放載藥鐵蛋白納米顆粒，載藥鐵蛋白納米顆粒通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)胞吞提高藥物在腫瘤組織深部滲透，而且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（ICD）產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答。當(dāng)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑αPD-1以及αCD47聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，有效抑制乳腺癌及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)，并防止手術(shù)切除后腫瘤的復(fù)發(fā)，顯著延長(zhǎng)小鼠的生存期。本研究結(jié)果揭示了局部水凝膠構(gòu)建體在增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)以改善腫瘤免疫治療方面的潛力。 

  在 4T1 腫瘤模型中評(píng)估納米復(fù)合水凝膠Dox@HFn Gel的體內(nèi)性能和抗腫瘤活性，Dox@HFn Gel^L能增強(qiáng)Dox在腫瘤組織中的局部保留和積累。在治療第5天收集腫瘤并進(jìn)行激光共聚焦測(cè)試，使用游離Dox治療的小鼠中，整個(gè)腫瘤僅檢測(cè)到極小的熒光信號(hào)。相比之下，使用Dox@HFn Gel^L治療的小鼠腫瘤組織表現(xiàn)出更顯著的熒光信號(hào)。進(jìn)一步評(píng)估Dox@HFn Gel^L在原位4T1腫瘤模型中的抗癌功效，發(fā)現(xiàn)與使用游離Dox治療相比，Dox@HFn Gel^L對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用更加顯著。 

圖2在原位 4T1 腫瘤模型 Dox@HFn 水凝膠提高腫瘤滲透和改善腫瘤治療效果

圖3 Dox@HFn水凝膠與αPD-1聯(lián)合治療原位4T1腫瘤

  原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202305217