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  2022年2月28日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院林志強(qiáng)/呂丹/游富平團(tuán)隊(duì)合作在《Advanced Materials》在線發(fā)表了題為“A gradient pH-sensitive polymer-based antiviral strategy via viroporin-induced membrane acidification”的研究論文，成功構(gòu)建了一套pH敏感的聚合物探針，精確測定了被病毒感染的宿主細(xì)胞膜酸化水平，并篩選出一種可特異性結(jié)合并裂解病毒包膜的聚合物，研究發(fā)現(xiàn)該聚合物具有廣譜高效的抗病毒效果。

梯度pH敏感聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗病毒透射電鏡圖和作用機(jī)理示意圖。

  病毒性傳染病已經(jīng)成為人類面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)。由于病毒高突變性和抗病毒藥物開發(fā)的長周期性，廣譜高效的抗病毒藥物研究對于人類應(yīng)對未來新發(fā)病毒感染具有重要意義。近年來，包膜病毒中的磷脂膜被認(rèn)為是一種理想的廣譜抗病毒靶點(diǎn)，并已有靶向病毒脂膜曲率、磷脂成份和磷脂氧化還原性改變的化合物被報(bào)道。除上述已被報(bào)道的病毒膜相關(guān)的靶點(diǎn)外，病毒還可將其膜表面特定蛋白（如病毒離子通道蛋白等）修飾至感染的宿主細(xì)胞膜表面，改變宿主膜特性，以利于病毒的入胞或出胞。在病毒感染宿主的過程中，病毒離子通道會誘導(dǎo)宿主膜表面pH改變，然而，目前尚缺乏能夠在細(xì)胞水平和體內(nèi)水平實(shí)時精確探測或特異性干擾這種膜pH微小變化的化合物。

  為此，本項(xiàng)目構(gòu)建了一種梯度pH敏感聚合物（gradient pH-sensitive, 簡稱GPS)，該套GPS包含6種不同的聚合物納米粒，每種納米粒均可在特定pH點(diǎn)發(fā)生超敏相轉(zhuǎn)變，即由納米粒解散成聚合物鏈。相應(yīng)地，經(jīng)偶聯(lián)熒光基團(tuán)后的GPS探針可在特定pH環(huán)境中實(shí)現(xiàn)熒光激活，用于生物體內(nèi)微酸/微堿環(huán)境的成像。利用GPS探針，本項(xiàng)目精確測定出未經(jīng)病毒感染的細(xì)胞膜表面pH（6.8-7.1）和病毒感染的細(xì)胞膜pH（6.5-6.8）。其中，GPS6.8可在pH6.8微酸環(huán)境中解散，特異性地響應(yīng)酸化磷脂膜，分布進(jìn)入病毒感染的宿主細(xì)胞膜中或直接裂解游離的病毒包膜。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GPS6.8可顯著抑制多種病毒的感染，緩解病毒感染導(dǎo)致的炎性損傷，顯著改善病毒感染小鼠的預(yù)后。

  該研究不僅為病毒感染過程中與pH相關(guān)的機(jī)制理解提供全新視角，而且在廣譜抗病毒高分子藥物、抗病毒防護(hù)產(chǎn)品和消殺產(chǎn)品的研發(fā)方面具有重要應(yīng)用轉(zhuǎn)化前景。該研究所涉及的聚合物目前已經(jīng)獲得中國發(fā)明專利授權(quán)（專利號ZL202010143254.4）。

  北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院林志強(qiáng)、呂丹和游富平研究員是本研究論文的共同通訊作者，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院是本論文的第一/通訊單位。本研究得到了北京大學(xué)藥學(xué)院張強(qiáng)教授、第一醫(yī)院崔一民教授、口腔醫(yī)院鄧旭亮教授和張學(xué)慧教授的幫助，得到了國家自然科學(xué)基金（優(yōu)青、重點(diǎn)、面上項(xiàng)目）、國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金（杰青項(xiàng)目、聯(lián)合項(xiàng)目）和北大醫(yī)學(xué)青年培育基金的經(jīng)費(fèi)支持。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202109580