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港中文張立/哈工大(深圳)金東東團隊 Sci. Adv.:用于膽管內靶向細胞遞送的模塊化微型機器人
2023-12-19  來源:高分子科技

  細胞療法,指將特定細胞作為活性試劑注入體內以替代受損組織、調節生物功能和抵御疾病,是一種極具前景的新型治療策略,在近年來引起了廣泛關注。為了充分發揮細胞療法的效果,細胞遞送策略至關重要。傳統的全身性給細胞策略可一次性注射大量細胞,但其靶向性差,遞送途中絕大部分細胞會遺失而無法到達目標病灶,導致細胞療法效率很低,甚至還可能因脫靶細胞而引發嚴重后遺癥。因此,開發安全、高效的細胞靶向遞送策略對細胞療法的開發意義重大。


  微型機器人技術的興起為靶向細胞遞送提供了新的可能。由于尺寸小、運動主動、靈活度高的特性,微型機器人能夠在常規醫療手段難以到達的狹小閉塞區域運動,有望作為一種細胞載具,主動高效地將細胞遞送至目標病灶。在已開發的眾多種類的微型機器人中,磁控微型機器人因其驅動磁場易調制、對生物組織穿透性強且無危害,在細胞遞送領域得到了廣泛研究。其往往采用微納制造和化學合成的方法制備負載細胞的支架結構,再通過表面蒸鍍磁性薄膜或內部摻雜磁性顆粒,從而構建可響應外部磁場控制的主動式細胞遞送微型機器人。但是,微型機器人的細胞功能和磁控功能存在一個不容忽視的矛盾。為了適應生物體內復雜動態的生物環境,微型機器人的運動和控制能力要足夠強,這就需要在微型機器人中添加大量的磁性材料來實現。過度的磁性摻雜一方面會明顯影響其細胞活性,甚至導致細胞無法黏附,另一個方面則會造成體內滯留過量磁性材料,引發潛在的生物毒性。假如微型機器人只添加少量磁性物質而滿足其遞送細胞的細胞功能性和生物安全性,其在生物體內的可控導航則成為了一個巨大難題。因此,目前亟需開發兼具優異磁控驅動能力和生物醫學功能的細胞遞送微型機器人。


  針對以上問題,香港中文大學機械與自動化工程學系張立教授和哈爾濱工業大學(深圳)材料學院金東東副教授共同開發了一種用于膽管內的靶向細胞遞送的多功能模塊化微型機器人(圖1),解決了微型機器人驅動性能和細胞活性無法兼容的難題。該機器人分別由微納3D打印制備的磁場驅動模塊和細胞支架模塊組成,前者摻雜了大量硬磁性釹鐵硼顆粒而具備極強的磁場響應能力,且能夠感受環境酸堿度pH的改變而產生可逆的形狀變化;后者具有優異的生物相容和生物降解能力,可高效負載與釋放細胞。作者團隊通過合理設計兩個模塊的相對尺寸,首先在酸性緩沖液中使磁場驅動模塊形狀縮小并插入細胞支架模塊,再加入中性緩沖液使磁場驅動模塊形狀膨脹,從而和細胞支架模塊組裝形成模塊化微型機器人。接著采用介入手段將微型機器人遞送至膽管內病灶附近,進一步在醫療影像手段(X射線和超聲成像)的引導下將微型機器人磁控導航至病灶。此時,病灶區域較低的pH值(急性/慢性膽囊炎,膽道炎,膽管堵塞等均可造成)會使磁場驅動模塊形狀縮小,再輔以外加旋轉磁場,便可實現模塊化機器人可控的拆卸。最后,細胞支架模塊滯留在病灶處并降解釋放細胞以達成細胞療法,而磁場驅動模塊則磁控導航至導管并被回收,避免后續產生生物毒性該工作以“Modularized microrobot with lock-and-detachable modules for targeted cell delivery in bile duct”為題發表于Science Advances(Sci. Adv. 2023, 9, eadj0883)。香港中文大學博士生蘇琳為本文第一作者,哈工大(深圳)金東東副教授為共同第一作者和共同通訊作者,其他通訊作者是香港中文大學張立教授和陳啟楓研究助理教授。該研究得到自然科學基金委、香港研究資助局等的支持。 


圖1. 多功能模塊化微型機器人用于膽管內靶向細胞遞送的示意圖


  為了制備模塊化微型機器人,作者團隊合成了兩種水凝膠打印材料,并利用微納3D打印機分別打印了高精度的磁場驅動模塊和細胞支架模塊(圖2)。即使摻雜了平均尺寸5-10微米的磁性顆粒,磁場驅動模塊的打印精度仍可達20微米以上,具有優異的磁響應性能(飽和磁化強度>50 emu/g,剩磁>40 emu/g,大幅高于現有細胞遞送磁控微型機器人),并且能夠響應環境pH改變而發生明顯的可逆形狀變化。而細胞支架模塊生物相容性好,細胞負載能力強,并且能夠在消化酶(膽汁中可存在)的作用下可控地降解與釋放細胞。通過精巧地控制環境pH值和施加外界磁場,模塊化微型機器人能夠實現可控的組裝與拆卸(圖3)。 


圖2. 模塊化微型機器人各個模塊的性質 


圖3. 模塊化微型機器人的可控組裝與拆卸


  該工作在膽管模型中實現了模塊化微型機器人介入遞送-磁控導航-可控拆卸釋放細胞支架模塊-回收磁場驅動模塊的全流程展示,完成了高效、安全的靶向細胞遞送(圖4)。相對于非模塊化的機器人(模塊簡單地疊加,無相互結合),有效地避免了遞送細胞的遺失和脫靶。進一步地,在X射線和超聲成像的引導下,作者團隊在離體豬膽管組織和活體動物新西蘭白兔體內驗證了模塊化微型機器人靶向遞送細胞的可行性(圖5)。此后,作者團隊計劃深入開展活體實驗,探究該遞送策略達成的細胞療法的具體療效,以促進實際應用的推廣。


圖4. 模塊化微型機器人在膽管模型中的遞送與回收


圖5. 模塊化微型機器人在活體動物中的遞送與回收


  原文鏈接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj0883

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