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  化療是許多實體惡性腫瘤的主要治療方法，因其缺乏靶向性，會形成更適合惡性腫瘤轉移的免疫抑制性腫瘤微環境（TME）。該微環境中的腫瘤浸潤細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）水平較低，而免疫抑制細胞如調節性T細胞（Tregs）和M2型腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的水平較高，從而限制了化療療效。因此，選擇合適的化療藥物靶點和調節免疫微環境的雙重策略，將有效誘導機體的正向免疫應答反應，從而達到理想的治療效果。

  在眾多化療方式中，以內質網（ER）為靶點的治療很有前景。眾所周知，內質網是蛋白質折疊和運輸的主要場所，參與多種細胞功能。腫瘤細胞的過度增殖導致錯誤折疊和未折疊蛋白的增加，從而引發內質網應激（ERS）。為了解決這個問題，腫瘤細胞啟動一種生存機制恢復細胞穩態，稱為未折疊蛋白反應（UPR）。IRE1α-XBP1是UPR中最保守的進化分支，調節相關基因的表達，恢復腫瘤細胞的穩態和生存。豐加霉素（Toy）是一種嘌呤核苷類似物，通過阻斷IRE1α-XBP1信號通路，使腫瘤細胞產生持續性的內質網應激，從而引起腫瘤細胞凋亡和免疫原性死亡（ICD）。值得注意的是，持續性的化療會使腫瘤細胞表面免疫檢查點配體的表達上升，從而產生免疫逃逸。免疫檢查點阻斷（ICB）療法通過使用程序性細胞死亡配體1（PD-L1）等抗體，可以重新激活T細胞，增強抗腫瘤免疫治療。

  為了實現腫瘤的高效治療，需要開發集診斷和治療于一體的納米平臺。金納米粒子（Au NPs）具有較高的原子序數、X射線吸收系數和良好的生物相容性等優點，在計算機斷層掃描（CT）成像中具有巨大潛力。同時已有研究表明，含Au NPs的樹狀大分子納米材料可誘導巨噬細胞復極化為M1型，在CT成像引導下實現增強的腫瘤免疫治療。

  在眾多的納米平臺中，納米凝膠（NGs）集合了納米材料和凝膠的雙重特性，具有三維網狀結構、高水合性、高收縮擴張特性等優點，因此受到研究者的關注。TME響應性（如氧化還原）納米凝膠一方面通過增強的通透和滯留效應（EPR），高效聚集在腫瘤部位，降低毒性反應；另一方面實現了化療藥物在腫瘤部位的精準釋放，減少不良反應。目前在眾多的聚合物納米材料中，第3代聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子（G3.NH₂）具有高度的分支結構和豐富的表面官能團，因此可以作為合成納米凝膠的一種前體材料。

  腫瘤組織豐富的細胞外基質，降低了腫瘤微環境中的血流灌注，最終阻礙藥物遞送到腫瘤細胞。超聲靶向微泡破壞（UTMD）技術利用微泡產生的瞬間空化效應增加血流灌注，使納米材料在腫瘤部位有效富集。因此，診療一體化納米平臺在UTMD技術的聯合作用下，可以進一步增強癌癥的精準監測和高效治療。

圖3.（a）不同材料處理后Pan02細胞的活力；（b）Pan02細胞在不同濃度Au/Toy@G3 NGs和Au/Toy@G3 NGs + UTMD處理6 h后，對Au NPs的吞噬情況；（c-d）不同材料處理后Pan02細胞的凋亡流式分析和定量分析；（e）內質網應激相關蛋白的Western blot實驗結果圖；（f-j）不同材料處理后Pan02細胞內相關蛋白的表達水平。

圖4.（a）Pan02經不同實驗組處理后的流式分析圖；（b）Pan02經不同實驗組處理后CRT的表達，（c）ATP的分泌，（d）HMGB-1的釋放情況分析圖；（e）Transwell示意圖；（f-g）樹突細胞的熟化情況結果分析圖。

圖6.（a）小鼠腫瘤部位CD86和CD206染色結果；（b）小鼠腫瘤部位CD4⁺和CD8⁺T細胞的分布情況；（c）小鼠腫瘤部位Tregs的表達情況；（d-f）CD4⁺ T、CD8⁺ T細胞和Tregs細胞的表達水平；（g）脾臟CD4⁺和CD8⁺ T細胞的免疫熒光染色結果分析。

  簡而言之，該研究設計的Au/Toy@G3 NGs具有以下優勢：1）通過反相微乳液法形成的雜化NGs，在TME中響應性釋放Au NPs和Toy，以提高它們的生物利用度；2）Au/Toy@G3 NGs一方面可通過Toy增強的內質網應激介導腫瘤細胞凋亡和免疫原性死亡，進一步刺激樹突細胞熟化，從而激發抗腫瘤免疫反應；另一方面，Au NPs可將TAMs從M2型轉向M1型，重新調控免疫抑制TME，在增強抗腫瘤免疫治療的同時實現腫瘤CT成像；3）UTMD增強的腫瘤滲透和PD-L1抗體介導的ICB，可以實現增強的抗腫瘤化學/免疫聯合治療效果。本研究構建的響應型Au/Toy@G3 NGs在UTMD增強的組織穿透力和CT成像引導下，通過靶向腫瘤細胞和免疫細胞的化學/免疫聯合治療策略，實現了腫瘤高效診療療，為開發新型腫瘤高效治療納米藥物提供新思路。

  文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301759