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北京化工大學王興教授團隊 ACS AMI：GSH/pH級聯響應納米粒子通過協同的光和化學療法消除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生物被膜

2024-01-29 來源：高分子科技

細菌感染仍是威脅公眾健康的主要醫療問題。抗生素的過度使用頻繁導致細菌耐藥性的產生。細菌還會進一步形成生物被膜。生物被膜中EPS極大地阻礙了抗生素的內化，大大降低了抗生素抗菌效率。此外，由于生物被膜的缺氧特征，細菌會積累大量酸性代謝物。缺氧和微酸性環境會減緩細菌的新陳代謝，從而加劇細菌對抗生素的耐受性。因此，亟需開發一種有效的策略來提高抗生素的療效，從而實現低劑量高效率根除耐藥細菌及其生物被膜。

為此，北京化工大學王興教授課題組設計了一種具有光療和抗生素協同效應的GSH/pH級聯響應NPs，用于靶向根除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及其生物被膜（圖1）。首先，合成了一種主鏈中含有二硫鍵、側鏈中含有懸墜醛基的聚碳酸酯基聚合物（SP）。然后，萬古霉素（Van）通過席夫堿（Schiff base）鍵與SP結合，形成SP-Van。最后，用SP-Van包裹IR780，得到納米粒子SP-Van@IR780 NPs。由于Van具有細菌肽聚糖靶向能力，SP-Van@IR780 NPs可以主動富集到細菌感染部位。細菌感染微環境中過量表達的GSH會引發二硫鍵的快速斷裂，導致SP-Van@IR780 NPs逐漸崩解，有助于實現藥物的深層滲透。二硫鍵對GSH的消耗可促進ROS在感染微環境中的積累，敏化PDT的殺菌作用。同時，SP-Van@IR780 NPs中的席夫堿鍵在低pH下斷裂，Van從NPs上脫離，從而殺死內部細菌；Van和IR780表現出顯著的協同效應（FICI為0.28），使IR780和Van的給藥劑量分別減少50%和83.3%。與對照組相比，SP-Van@IR780 NPs對MRSA生物被膜和小鼠皮下膿腫的治療效果更佳。因此，SP-Van@IR780 NPs利用智能給藥系統協同光療和抗生素，是治療耐藥細菌感染及其生物被膜的一種很有前景的策略。

圖1. GSH/pH級聯響應SP-Van@IR780 NPs通過光療和抗生素協同清除MRSA生物被膜。

文章要點：

（1）SP-Van@IR780 NPs的結構和基礎性能（圖2）：研究表明，SP-Van@IR780 NPs粒徑均一且穩定性良好。NPs中的二硫鍵可以消耗環境中的GSH，從而累積ROS的產生，敏化PDT。在GSH和低pH環境中，NPs中二硫鍵和席夫堿鍵逐級斷裂，粒徑變小，有助于在細菌感染部位實現深層的生物被膜滲透和可控的藥物釋放。

圖2. SP-Van@IR780 NPs的表征。

（2）體外殺菌活性（圖3）：棋盤法實驗表明，Van和IR780具有顯著的協同抗菌作用（FICI=0.28）。當Van和IR780濃度均為5 μg/mL，SP-Van@IR780 NPs對MRSA的清除效率高達99.99999%。在同程度的抗菌效果下，SP-Van@IR780 NPs將Van和IR780的使用劑量分別降低了83.3%和50%。

圖3. SP-Van@IR780 NPs的體外抗菌活性。

（3）體外細菌生物被膜的清除能力（圖4）：研究表明，在無激光照射下，SP-Van@IR780 NPs可以有效滲透至生物被膜內部。在近紅外照射下，NPs降解后釋放出的IR780會產生熱量和ROS，從而破壞EPS，并使隱匿在生物被膜內部、代謝活性較低的細菌復活。穿透生物被膜內部后，NPs中的席夫堿鍵在低pH下斷裂。然后，Van從NPs上脫離，從而殺死內部細菌并消除生物被膜。因此，SP-Van@IR780 NPs通過引入二硫鍵和席夫堿鍵，有效發揮低劑量光療和Van的協同作用。

圖4. SP-Van@IR780 NPs對細菌生物被膜的滲透和清除能力。

（4）SP-Van@IR780 NPs對小鼠皮下膿腫模型的治療性能（圖5）：受試小鼠經尾靜脈注射NPs后，通過IVIS觀察到NPs在小鼠膿腫部位實現24 h-96 h的長效蓄積。在藥物注射后24 h和72 h分別施以激光照射（808 nm, 0.5 W?cm^–2, 5 min）。在第10天時，與單一治療組相比，SP-Van@IR780 NPs組傷口面積最小、殘余細菌數最少且組織愈合程度最高。

圖5. SP-Van@IR780 NPs對小鼠皮下膿腫模型的治療性能。

綜上所述，該研究提出了強效的SP-Van@IR780 NPs，以實現對浮游MRSA和生物被膜的有效清除。二硫鍵和席夫堿鍵的引入賦予了SP-Van@IR780 NPs優異的生物被膜穿透能力、ROS積累能力和靶向遞送能力，充分發揮了SP-Van@IR780 NPs的多功能優勢。該NPs在溫和光療和抗菌治療方面表現出獨特的協同效應（FICI =0.28）。在近紅外照射下，光療產生的ROS破壞EPS并激活細菌，而抗生素Van可以靶向感染部位并殺死被活化的細菌。體外和體內結果均表明，SP-Van@IR780 NPs能夠有效消除生物被膜感染。同時，SP-Van@IR780 NPs具有良好的生物相容性，該研究為臨床消除生物被膜相關感染性疾病提供了一種有效的納米平臺。

相關研究成果近期以“GSH/pH Cascade-Responsive Nanoparticles Eliminate Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Biofilm via Synergistic Photo-Chemo Therapy”為標題發表在學術期刊ACS Appl. Mater. Interfaces上。本論文第一作者為北京化工大學生命科學與技術學院博士畢業生康曉旭和碩士畢業生楊玄坤。北京化工大學王興教授、李國鋒副教授為論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、北京化工大學-中日友好醫院生物醫學轉化工程研究中心的資助與支持。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.3c17198

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（責任編輯：xu）

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