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北京化工大學(xué)王興教授團隊 ACS AMI：GSH/pH級聯(lián)響應(yīng)納米粒子通過協(xié)同的光和化學(xué)療法消除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生物被膜

2024-01-29 來源：高分子科技

關(guān)鍵詞：級聯(lián)響應(yīng) 納米粒子抗菌生物相容性消除生物被膜

細菌感染仍是威脅公眾健康的主要醫(yī)療問題。抗生素的過度使用頻繁導(dǎo)致細菌耐藥性的產(chǎn)生。細菌還會進一步形成生物被膜。生物被膜中EPS極大地阻礙了抗生素的內(nèi)化，大大降低了抗生素抗菌效率。此外，由于生物被膜的缺氧特征，細菌會積累大量酸性代謝物。缺氧和微酸性環(huán)境會減緩細菌的新陳代謝，從而加劇細菌對抗生素的耐受性。因此，亟需開發(fā)一種有效的策略來提高抗生素的療效，從而實現(xiàn)低劑量高效率根除耐藥細菌及其生物被膜。

為此，北京化工大學(xué)王興教授課題組設(shè)計了一種具有光療和抗生素協(xié)同效應(yīng)的GSH/pH級聯(lián)響應(yīng)NPs，用于靶向根除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及其生物被膜（圖1）。首先，合成了一種主鏈中含有二硫鍵、側(cè)鏈中含有懸墜醛基的聚碳酸酯基聚合物（SP）。然后，萬古霉素（Van）通過席夫堿（Schiff base）鍵與SP結(jié)合，形成SP-Van。最后，用SP-Van包裹IR780，得到納米粒子SP-Van@IR780 NPs。由于Van具有細菌肽聚糖靶向能力，SP-Van@IR780 NPs可以主動富集到細菌感染部位。細菌感染微環(huán)境中過量表達的GSH會引發(fā)二硫鍵的快速斷裂，導(dǎo)致SP-Van@IR780 NPs逐漸崩解，有助于實現(xiàn)藥物的深層滲透。二硫鍵對GSH的消耗可促進ROS在感染微環(huán)境中的積累，敏化PDT的殺菌作用。同時，SP-Van@IR780 NPs中的席夫堿鍵在低pH下斷裂，Van從NPs上脫離，從而殺死內(nèi)部細菌；Van和IR780表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)（FICI為0.28），使IR780和Van的給藥劑量分別減少50%和83.3%。與對照組相比，SP-Van@IR780 NPs對MRSA生物被膜和小鼠皮下膿腫的治療效果更佳。因此，SP-Van@IR780 NPs利用智能給藥系統(tǒng)協(xié)同光療和抗生素，是治療耐藥細菌感染及其生物被膜的一種很有前景的策略。

圖1. GSH/pH級聯(lián)響應(yīng)SP-Van@IR780 NPs通過光療和抗生素協(xié)同清除MRSA生物被膜。

文章要點：

（1）SP-Van@IR780 NPs的結(jié)構(gòu)和基礎(chǔ)性能（圖2）：研究表明，SP-Van@IR780 NPs粒徑均一且穩(wěn)定性良好。NPs中的二硫鍵可以消耗環(huán)境中的GSH，從而累積ROS的產(chǎn)生，敏化PDT。在GSH和低pH環(huán)境中，NPs中二硫鍵和席夫堿鍵逐級斷裂，粒徑變小，有助于在細菌感染部位實現(xiàn)深層的生物被膜滲透和可控的藥物釋放。

圖2. SP-Van@IR780 NPs的表征。

（2）體外殺菌活性（圖3）：棋盤法實驗表明，Van和IR780具有顯著的協(xié)同抗菌作用（FICI=0.28）。當(dāng)Van和IR780濃度均為5 μg/mL，SP-Van@IR780 NPs對MRSA的清除效率高達99.99999%。在同程度的抗菌效果下，SP-Van@IR780 NPs將Van和IR780的使用劑量分別降低了83.3%和50%。

圖3. SP-Van@IR780 NPs的體外抗菌活性。

（3）體外細菌生物被膜的清除能力（圖4）：研究表明，在無激光照射下，SP-Van@IR780 NPs可以有效滲透至生物被膜內(nèi)部。在近紅外照射下，NPs降解后釋放出的IR780會產(chǎn)生熱量和ROS，從而破壞EPS，并使隱匿在生物被膜內(nèi)部、代謝活性較低的細菌復(fù)活。穿透生物被膜內(nèi)部后，NPs中的席夫堿鍵在低pH下斷裂。然后，Van從NPs上脫離，從而殺死內(nèi)部細菌并消除生物被膜。因此，SP-Van@IR780 NPs通過引入二硫鍵和席夫堿鍵，有效發(fā)揮低劑量光療和Van的協(xié)同作用。

圖4. SP-Van@IR780 NPs對細菌生物被膜的滲透和清除能力。

（4）SP-Van@IR780 NPs對小鼠皮下膿腫模型的治療性能（圖5）：受試小鼠經(jīng)尾靜脈注射NPs后，通過IVIS觀察到NPs在小鼠膿腫部位實現(xiàn)24 h-96 h的長效蓄積。在藥物注射后24 h和72 h分別施以激光照射（808 nm, 0.5 W?cm^–2, 5 min）。在第10天時，與單一治療組相比，SP-Van@IR780 NPs組傷口面積最小、殘余細菌數(shù)最少且組織愈合程度最高。

圖5. SP-Van@IR780 NPs對小鼠皮下膿腫模型的治療性能。

綜上所述，該研究提出了強效的SP-Van@IR780 NPs，以實現(xiàn)對浮游MRSA和生物被膜的有效清除。二硫鍵和席夫堿鍵的引入賦予了SP-Van@IR780 NPs優(yōu)異的生物被膜穿透能力、ROS積累能力和靶向遞送能力，充分發(fā)揮了SP-Van@IR780 NPs的多功能優(yōu)勢。該NPs在溫和光療和抗菌治療方面表現(xiàn)出獨特的協(xié)同效應(yīng)（FICI =0.28）。在近紅外照射下，光療產(chǎn)生的ROS破壞EPS并激活細菌，而抗生素Van可以靶向感染部位并殺死被活化的細菌。體外和體內(nèi)結(jié)果均表明，SP-Van@IR780 NPs能夠有效消除生物被膜感染。同時，SP-Van@IR780 NPs具有良好的生物相容性，該研究為臨床消除生物被膜相關(guān)感染性疾病提供了一種有效的納米平臺。

相關(guān)研究成果近期以“GSH/pH Cascade-Responsive Nanoparticles Eliminate Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Biofilm via Synergistic Photo-Chemo Therapy”為標(biāo)題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊ACS Appl. Mater. Interfaces上。本論文第一作者為北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士畢業(yè)生康曉旭和碩士畢業(yè)生楊玄坤。北京化工大學(xué)王興教授、李國鋒副教授為論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、北京化工大學(xué)-中日友好醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化工程研究中心的資助與支持。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.3c17198

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（責(zé)任編輯：xu）

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