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南開大學余志林課題組 JACS：基于硫酸酯酶響應多肽組裝原位構筑抗腫瘤超分子PROTACs

2024-04-09 來源：高分子科技

蛋白質水解靶向嵌合體（PROTAC）技術是一種創新的癌癥治療策略。PROTACs是一種異雙功能治療藥物，通過劫持體內泛素-蛋白酶體系統（UPS）從而降解目標蛋白（POI）。迄今為止，PROTAC已被用于降解多種致癌蛋白。盡管PROTAC技術取得了很大的進步，但PROTACs仍然存在膜通透性低和靶向傳遞差的問題。此外，高劑量的PROTAC藥物傾向于形成二元復合物導致蛋白降解效力受限。因此，開發能夠同時解決上述問題的新的PROTAC策略至關重要。

針對這一難題，南開大學化學學院余志林課題組在《J. Am. Chem. Soc.》期刊上以“Sulfatase-Induced in Situ Formulation of Antineoplastic Supra-PROTACs”為題（DOI: 10.1021/jacs.4c00826），提出了一種基于細胞內硫酸酯酶響應多肽組裝原位制備抗腫瘤超分子PROTACs的策略。該策略以腫瘤細胞過表達硫酸酯酶為刺激源，調控細胞內多肽原位組裝。通過非共價共組裝手段，引入分別與泛素連接酶和目標蛋白結合的配體分子，并根據兩種配體的蛋白結合親和力合理優化兩種配體的比例，實現超分子PROTACs的原位構筑。該研究不僅為調控活細胞內多肽組裝提供了一種新的方法，也為開發高效靶向傳遞和目標蛋白降解功能的PROTACs提供了新思路。

圖1.基于細胞內硫酸酯酶誘導多肽原位組裝的超分子PROTACs構筑及其腫瘤治療機制示意圖。圖片來源J. Am. Chem. Soc.。

在前期構建刺激響應型多肽可控組裝策略及生物醫用功能材料的工作基礎之上，余志林團隊設計了一個核心序列中包含兩個硫酸化酪氨酸殘基的六肽（EIYsIYsE），同時合成了天然對應肽（EIYIYE），構筑了基于硫酸酯酶響應的多肽可控組裝體系。此外，配體L1和L2分別能夠與抗凋亡蛋白Bcl-xL和E3泛素連接酶VHL結合，在L1和L2對Bcl-xL和VHL的蛋白親和力的指導下，將EIYsIYsE與L1和L2以適當的摩爾比共組裝構筑超分子PROTAC EIYsBE3。在過表達硫酸酯酶的癌細胞中，超分子PROTAC EIYsBE3精確地經過酶響應組裝成納米纖維超分子PROTAC EIYBE3。EIYBE3特異性降解Bcl-xL蛋白，激活Caspase依賴的凋亡通路，從而達到腫瘤治療的效果。因此，活細胞中多肽的原位自組裝為選擇性地在靶向位點上原位制備PROTACs提供了一種潛在的策略。溶液中的共組裝實驗表明酶催化的硫酸化共組件組裝成明確的納米原纖維，從而允許在硫酸酯酶催化水解后從前體制備超分子PROTAC，蛋白結合親和力研究結果表明了肽納米原纖維的形成在配體-蛋白相互作用和PROTAC功能中的關鍵作用。

圖2. 超分子PROTAC EIYsBE3的構筑及其結構于生物功能表征。

此外，通過活細胞水平的機制研究，超分子PROTAC EIYsBE3通過降解Bcl-xL和激活Caspase依賴的凋亡通路，選擇性地對癌細胞產生明顯的細胞毒性，同時合理優化的配體比例提高了目標蛋白的降解效力和細胞死亡的生物活性。體內研究表明，原位制劑增強了EIYsBE3的腫瘤積累和保留，以及在與化學藥物聯合給藥時具有良好的生物安全性和抑制腫瘤生長的能力。該工作為活細胞中多肽的酶調控組裝和開發具有高靶向傳遞和POI降解效率的PROTACs提供了一種新的方法。

圖3. 超分子PROTAC EIYsBE3的體內腫瘤治療療效。

這一成果近期發表在J. Am. Chem. Soc.上。文章的第一作者是南開大學與湖南師范大學聯合培養2020級碩士研究生陳寧琳，南開大學博士研究生張澤宇為共同第一作者，南開大學化學學院余志林研究員、湖南師范大學張鵬博士及南開大學史洋副研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c00826

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（責任編輯：xu）

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