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  順鉑（Cis）是治療各種惡性腫瘤最有效的化療藥物之一，然而其嚴(yán)重的副作用限制了其應(yīng)用，即使是單劑量的順鉑也能夠引起急性腎損傷，這是因為腎臟在順鉑排泄過程中會產(chǎn)生活性氧/氮物質(zhì)（RONS）損害腎細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。腎臟排泄受損會進(jìn)一步加劇毒素積累，使腎臟損傷永久化，并形成威脅癌癥患者生命的惡性循環(huán)。當(dāng)順鉑在體內(nèi)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷時，導(dǎo)致大量 RONS 積累，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，RONS 的增加強(qiáng)烈促進(jìn)了脂質(zhì)過氧化物的積累，從而導(dǎo)致“鐵死亡風(fēng)暴”。到達(dá)腎臟的全身給藥治療藥物可以迅速清除，從而縮短腎臟暴露時間，這可能不足以達(dá)到治療效果。因此，開發(fā)針對腎臟的藥物遞送系統(tǒng)去除AKI期間過量產(chǎn)生的RON并恢復(fù)腎氧化還原穩(wěn)態(tài)對于減少腎損傷、炎癥和抑制鐵死亡至關(guān)重要，從而提高腎臟疾病藥物的治療指數(shù)和安全性至關(guān)重要。

M2FPPF@Cur治療急性腎損傷示意圖

圖 1.M2FPPF@Cur的制備和表征。(a)FPPF@Cur M2FPPF@Cur的尺寸分布和(b)由DLS確定的zeta電位。(c)FPPF的CMC特性。(d)FPPF@Cur和M2FPPF@Cur的代表性TEM 圖像，比例尺 = 100 nm。(e)巨噬細(xì)胞、M2M和M2FPPF@Cur中特異性蛋白條帶（CD47和整合素α4/β1）的蛋白質(zhì)印跡分析。(f)72 小時內(nèi)M2FPPF@Cur粒徑和PDI 的變化。(g) M2FPPF@FDA與50μM H₂O₂孵育不同持續(xù)時間后的熒光。（h）M2FPPF@Cur的?NO清除能力。(i)和(j)通過 DPPH和ABTS測定測量的M2FPPF@Cur的自由基清除能力。(k)在不同H₂O₂濃度（0 mM、0.5 mM 和 1 mM下 FPPF@Cur的Cur累積釋放量。使用單因素方差分析(n = 3)計算統(tǒng)計顯著性。P 值： **P < 0.01，***P < 0.001。

圖2.M2FPPF@Cur減少細(xì)胞質(zhì)不穩(wěn)定的鐵并調(diào)節(jié)GPX4以抑制HK-2細(xì)胞中的鐵死亡。(a)和(b)用FerroOrange染色的 HK-2 細(xì)胞的圖像和定量。比例尺 = 100 μm。(c)使用鐵檢測試劑盒檢測 HK-2 細(xì)胞中的鐵含量。(d)使用GSH檢測試劑盒測量 HK-2 細(xì)胞中的GSH 水平。(e)和(f)MBB染色的HK-2細(xì)胞的圖像和定量。比例尺 = 100μm。(g)和(h)HK-2細(xì)胞中GPX4的免疫熒光圖像和定量。比例尺=100μm。(i)、(j)和(k)Nrf2和GPX4 蛋白表達(dá)的蛋白質(zhì)印跡分析和定量。通過單因素方差分析計算統(tǒng)計顯著性(n = 3)。P 值：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。

圖3.M2FPPF@Cur 在體外調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和 NF-κB 通路。(a)和(b)活化的巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞遷移的代表性圖像和定量分析。比例尺 = 100 μm。(c)和(d)與各種處理共培養(yǎng)的 RAW264.7 細(xì)胞中 CD86 和 CD206 的免疫熒光染色。比例尺 = 100 μm。(e)細(xì)胞上清液中的 TNF-α 水平(f)細(xì)胞上清液中的 IL-10 水平。(G-J)對 Cur、FPPF@Cur 和 M2FPPF@Cur 處理的 LPS 活化的 RAW264.7 細(xì)胞中的 IκB、p65、p-IκB 和 p-p65 蛋白進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析。通過單因素方差分析計算統(tǒng)計顯著性 (n = 3)。P 值：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。

圖4.M2FPPF@Cur抑制NLRP3炎性小體激活(a)NLRP3和Caspase-1p20的免疫染色圖像。比例尺= 100 μm。(b)、(c)和(d)NLRP3和 Caspase-1p20的蛋白質(zhì)印跡分析和定量。(e)RAW264.7 細(xì)胞中IL-1β和IL-18的免疫熒光圖像。比例尺= 100μm。(f)細(xì)胞上清液中的IL-1β水平。(g)細(xì)胞上清液中的IL-18 水平。使用單因素方差分析(n=3)計算統(tǒng)計顯著性。P 值：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。

圖5.M2FPPF@Cur的體內(nèi)生物分布和治療效果。(a)AKI模型中的M2FPPF @ Cur生物分布(b)顯示腎切片的代表性H&E染色。比例尺= 100μm。(c)顯示用 TUNEL（綠色）和DAPI（藍(lán)色）染色的代表性腎切片的共聚焦圖像。比例尺= 100μm。(d)顯示用DHA（紅色）和DAPI（藍(lán)色）染色的代表性腎切片的共聚焦圖像。比例尺= 100μm。(e)顯示小鼠腎組織中Kim-1的免疫組織化學(xué)染色。比例尺= 50μm。(f)、(g)和(h)目前對小鼠腎組織中Bax、Bcl-2和Kim-1進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析。(i)指示小鼠血清中的Kim-1水平。(j)顯示小鼠血清中的BUN水平。(k)顯示小鼠血清中的Scr水平。使用單因素方差分析（n = 3）計算統(tǒng)計顯著性。P 值：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.01.006