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王浩/徐萬海/喬增瑩/孫濤壘《Nat. Commun.》：體內組裝增強結合效應增強腫瘤特異性鐵死亡治療

2024-01-16 來源：高分子科技

國家納米科學中心王浩研究員、喬增瑩研究員，哈醫大附屬腫瘤醫院徐萬海教授及武漢理工大學孫濤壘教授等在Nature Communications發表題為“In vivo assembly enhanced binding effect augments tumor specific ferroptosis therapy”的研究論文，通過將GPX4抑制環肽與pH敏感片段、鐵卟啉修飾的組裝肽結合，設計合成多肽-鐵卟啉偶聯物（Gi-F-CAA）。在腫瘤的酸性微環境下，由于CAA水解后Gi-F-CAA的疏水相互作用增強，自組裝成納米顆粒（Gi-F），提高了腫瘤的內吞效率。Gi-F通過組裝增強結合（AEB）效應對GPX4活性表現出顯著抑制作用，增強了基于鐵卟啉的芬頓反應的氧化應激。綜上所述，該設計通過改善腫瘤滲透、內吞和GPX4抑制，最終通過鐵死亡增強其抗腫瘤活性。

本文要點：

（1）通過模擬計算表明，Gi-F-CAA水解掉CAA后會自發組裝成納米顆粒，組裝體Gi-F可以通過多價鍵效應與GPX4結合；與此同時實驗結果表明，與單分子相比，Gi-F表現出協同效應，并且Gi-F與GPX4的親和力顯著提升；

（2）體內實驗結果表明，Gi-F-CAA具有更好的腫瘤滲透能力，同時通過原位酸響應組裝，Gi-F-CAA實現了腫瘤濃度依賴性富集，腫瘤富集量顯著提升，同時血液快速清除，肝、腎快速代謝；

（3）在細胞水平上，通過檢測細胞活性、GPX4活性、鐵含量、ROS產生及LPO含量等，詳細證明了Gi-F-CAA相比于多種對照分子具有特異性誘導腫瘤細胞鐵死亡的特性與優勢；

（4）在多種腫瘤模型上，詳細證明了Gi-F-CAA體現出高效腫瘤生長抑制的活性，有效克服耐藥、延長小鼠的生存期。

綜上所述，研究結果表明，這種具有AEB效應的多肽-鐵卟啉偶聯物設計可以通過誘導鐵凋亡來提高治療效果，為克服化療耐藥提供了一種替代策略。哈醫大附屬腫瘤醫院侯大勇教授、武漢理工大學程冬炳教授及國家納米科學中心張薿元博士為共同第一作者，上述研究工作得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院前沿科學重點研究項目和國家自然科學基金區域重點項目的支持。

原文鏈接：

Da-Yong Hou^#, Dong-Bing Cheng^#, Ni-Yuan Zhang^#, Zhi-Jia Wang, Xing-Jie Hu, Xin Li, Mei-Yu Lv, Xiang-Peng Li, Ling-Rui Jian, Jin-Peng Ma, Taolei Sun*, Zeng-Ying Qiao*, Wanhai Xu* & Hao Wang*. In vivo assembly enhanced binding effect augments tumor specific ferroptosis therapy. Nature Communications (2024) 15:454.

https://www.nature.com/articles/s41467-023-44665-2

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（責任編輯：xu）

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